阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，严重影响着全球老龄人口的健康。由于AD的病理改变在临床症状出现前数十年就已悄然发生，因此早期干预成为延缓疾病进展的关键策略，而这高度依赖于早期诊断技术的突破。然而，目前的早期诊断方法如脑脊液检测和正电子发射断层扫描（PET）存在侵入性强、成本高昂等局限，难以在临床大规模推广。

在此背景下，中南大学湘雅医院神经内科、老年疾病国家临床研究中心（湘雅医院）沈璐/焦彬/罗世林团队联合武汉大学人民医院张振涛团队，在Cell Reports Medicine发表的一项研究为我们带来了新的曙光——血浆中神经元来源的蛋白磷酸酶2调节亚基B'β（PPP2R5C）蛋白有望成为一种理想的AD早期诊断生物标志物。

研究团队首先分离了常染色体显性遗传性AD患者、症状前突变携带者以及健康对照者血浆中神经元来源的外泌体，随后利用无标记液相色谱-串联质谱技术对这些外泌体中的蛋白质进行深度分析。外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡，能够携带母细胞的蛋白质、核酸等分子信息，而神经元来源的外泌体则能更特异地反映大脑内部的病理变化，避免了血液中其他蛋白的干扰。

筛选出候选标志物后，研究团队进一步在遗忘型轻度认知障碍患者、散发性AD患者以及独立验证队列中进行验证。同时，还通过体外细胞实验和不同Tau蛋白病理分期（Braak分期）的人脑组织切片，探索了候选标志物的作用机制。

研究结果显示，外泌体中PPP2R5C的蛋白表现尤为突出。健康对照、症状前AD突变携带者以及AD患者，其PPP2R5C水平呈现进行性下降趋势。这一发现在遗忘型轻度认知障碍和散发性AD患者的血浆神经元外泌体及脑组织中得到了进一步验证。

更令人振奋的是，通过对不同Braak分期患者的脑组织进行免疫组化分析，研究人员发现PPP2R5C的减少发生在Tau蛋白过度磷酸化之前。这意味着PPP2R5C可能是一个比经典AD标志物磷酸化Tau更早出现的指标，具有在症状出现前识别高危人群的潜力。

两个独立的验证队列均证实了血浆PPP2R5C对于AD的早期和鉴别诊断价值。这一发现不仅适用于家族性AD，在更常见的散发性AD中也同样成立，表明PPP2R5C作为生物标志物具有良好的普适性。

从临床实用性的角度来看，基于血浆的检测方法具有无创、便捷、成本较低等优势，更易于在常规体检或社区筛查中推广应用。如果这一发现能够成功转化为临床检测产品，将有望改变目前AD诊断“既晚又难”的困境。

在机制研究方面，研究团队初步揭示了PPP2R5C的作用路径。研究结果表明，PPP2R5C能够与Tau蛋白发生相互作用，并通过两条途径降低总Tau和磷酸化Tau的水平：一方面是通过激活ULK1依赖性的自噬-溶酶体通路，促进Tau蛋白的降解；另一方面通过调节PP2A的活性调节Tau蛋白水平——PP2A是细胞内最主要的Tau蛋白磷酸酶。这一发现不仅解释了PPP2R5C水平下降如何导致Tau病理，也为未来开发靶向治疗策略提供了新思路。

本研究的主要创新点在于：通过神经元来源外泌体富集脑特异性信号，提高了血液检测的准确性；发现了比Tau病理更早出现的蛋白变化；初步揭示了PPP2R5C减少导致Tau病变的潜在机制。

当然，这项研究也存在一定局限性。目前的研究样本量相对有限，需要在更大规模、多中心的人群中进一步验证。此外，PPP2R5C的检测方法和阈值标准化也是未来临床应用前需要解决的问题。

尽管如此，这项研究为AD的早期诊断开辟了新路径。随着人口老龄化加剧，AD的疾病负担日益沉重，早期识别、早期干预的重要性愈发凸显。血浆神经元源性PPP2R5C作为一种新型生物标志物，有望在未来与现有的p-Tau217等标志物形成互补，构建更加完善的AD早期筛查体系，为患者争取宝贵的干预时间窗。