患者男性，58岁，司机，初中学历，身高174 cm，体重73 kg，BMI 24.1 kg/m²，主因“记忆力下降1年，性格改变、行为异常6个月，反应迟缓、定向力下降2个月”于2018年1月2日就诊于天津市环湖医院神经内科认知障碍门诊。

1.现病史

患者于1年前无明显诱因出现记忆力下降，以近记忆力下降为主，有时不能回忆刚刚发生的事，重复提问刚刚问过的事情，有时买东西不能算对账，以上症状家人未予重视。患者于6个月前出现性格改变及行为异常：脾气暴躁，总因一点小事发脾气；性格变得非常固执，按自己的意愿行事，不顾及他人感受，不听从他人建议；与陌生人交谈时好像认识对方，过度交谈；白天困倦，晚上失眠；认为家人让他吃药是害他；反复冲马桶，捡拾垃圾。患者于入院前2个月，两次在家门口迷路，无法自己找回家；去熟悉的地方坐错公交车；反应迟缓，不愿与家人交流。遂至我院认知障碍门诊就诊。

2.既往史

高血压病史7年，血压最高达160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平素口服硝苯地平（30 mg，1次/日）降压治疗，平素血压维持在130/80 mmHg。否认糖尿病、冠心病病史。脑梗死病史1个月，无明显后遗症。否认肝炎、结核、疟疾等传染病病史；否认外伤史；否认输血史；否认食物、药物过敏史。吸烟史20年，10支/日；偶尔饮酒。

3.家族史

父母均有记忆力下降病史，已过世；哥哥60岁时曾出现迷路现象，已过世；大姐38岁时患脑梗死，已过世；二姐40岁时患脑梗死，已过世；弟弟50岁时患脑梗死。否认其他家族遗传病病史。

体温36.2℃，脉搏56次/分，呼吸18次/分，血压156/81 mmHg。胸廓无畸形，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心音有力，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢不肿，脊柱、四肢无畸形。

1.神经科体格检查

神清，主动语言减少，时间、地点、人物定向力可，计算力减退，近记忆力下降，双侧瞳孔等大，左∶右=3 mm∶3 mm，光反应（+），眼动可，眼位居中，无复视及眼震，左侧鼻唇沟浅，伸舌居中，软腭上抬正常，咽反射（+），四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，腱反射（++），双侧巴宾斯基征（-），双侧感觉检查对称，双侧共济检查稳准。

2.辅助检查

血常规、凝血四项（血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、纤维蛋白原）、免疫全项、肝肾功能、血脂、血糖、血流变、超敏CRP、Hcy、甲状腺功能、血液三项（叶酸、维生素B₁₂、铁蛋白）、风湿免疫全项（甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及艾滋病）、尿常规、便常规均未见明显异常。神经心理学评估结果见表1。

表1 患者神经心理量表评估结果

3.影像学检查

心电图示窦性心律，正常心电图。心脏彩色超声示二尖瓣、三尖瓣轻度反流。腹部、泌尿系彩色超声检查未见异常。

头颅MRI（2018-01-04）示右侧脑室枕角旁DWI稍高信号，考虑梗死灶；双侧小脑、脑桥、双侧丘脑区、双侧基底节区、双侧脑室旁、双侧半卵圆中心、双额及胼胝体腔隙灶及软化灶；双侧基底节区、双侧丘脑区、右侧颞枕交界、双侧脑室旁、左额及右顶点状梯度回波序列低信号，考虑含铁血黄素沉积、缺血性脑白质脱髓鞘改变，脑白质病变Fazekas分级3级（图1A～E）。

头颅MRA（2018-01-04）示左侧大脑后动脉P2段局限性狭窄；右侧大脑后动脉P2段局限性纤细（图1F）。

图1 患者头颅MRI和MRA检查结果（2018-01-04）

脊椎MRI检查（2018-02-18）示颈椎和腰椎退行性病变。

4.基因检测

患者及其儿子和女儿行全外显子组基因测序，结果显示患者及其女儿均携带HTRAl基因杂合突变（chr10：124221201，c.34delinsTCCT；chr10：124221646，c.472+6C>A）；患者及其儿子和女儿均携带GRN基因杂合突变（chr17：42426891，c.236G>A），生物信息学软件SIFT和Polyphen2预测该变异分别为有害的和很可能有害的变异，目前该突变位点尚未被报道，基因报告建议判定为临床意义不明确（VUS）变异（图2）。

图2 患者及其子女基因检测结果

03

治疗和随访

给予阿司匹林0.1 g，1次/日；丁苯酞0.2 g/次，3次/日；美金刚5 mg，1次/日，1周后调整至10 mg，1次/日；奥拉西坦0.8 g/次，3次/日；氨氯地平5 mg，1次/日，口服治疗。

6个月及1年对患者随访发现，患者认知功能、日常生活能力较治疗前无明显变化，患者对家里的事和家人漠不关心，情感淡漠。在妄想、激越、脱抑制、睡眠障碍方面较前无明显变化，而在易激惹、异常的运动行为方面程度较前增加。2年、3年、4年对患者随访发现，患者认知障碍程度缓慢进展，在妄想、激越、易激惹、脱抑制、异常行为、睡眠障碍等方面程度较前严重（表1），尚无新发急性脑梗死。

04

结论及经验分享

脑小血管病是血管性认知障碍的临床常见病因之一，表现异质性强，其中单基因遗传性脑小血管病是近年来的研究热点。HTRA1基因纯合或复合杂合突变导致的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病是临床罕见的遗传性脑小血管病，研究证实HTRA1基因杂合突变同样具有致病性。本文报道1例以精神行为异常为突出表现的遗传性脑小血管病患者。患者为58岁男性，因“记忆力下降1年，性格改变、行为异常6个月，反应迟缓、定向力下降2个月”就诊。家族中多名一级亲属因脑梗死、痴呆去世。基因检测提示HTRA1基因杂合突变，同时伴GRN基因杂合突变。既往尚缺乏基因相关性报道，患者的临床症状及影像学表现提示可能为两种基因协同作用的结果。

李攀 教授

天津市环湖医院

医学博士，主任医师、硕士研究生导师。

学术兼职：

天津市医学会神经病学分会委员认知障碍学组副组长；

天津市医师协会神经内科分会委员；

全国脑心同治青年委员会副主任委员；

中国老年医学学会认知障碍分会委员；

中国微循环学会神经变性病专业委员会额颞叶痴呆及相关疾病学组委员；

中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会委员。

主持国家自然科学基金及天津市自然科学基金，发表科研论文30余篇。