李冀军教授：告别“延迟诊断”——急性肾损伤生物标志物临床应用进展
急性肾损伤（AKI）是临床常见危重症，其诊断长期依赖于血清肌酐（SCr）和尿量等传统功能性标志物，但这些指标存在明显局限性，难以早期识别肾小管损伤，导致诊断延迟。近日，在第十一届海上肾脏论坛上，解放军总医院第四医学中心李冀军教授系统梳理AKI生物标志物的最新进展，探讨其在临床实践中的应用前景。
李冀军教授
2012年KDIGO发布AKI诊断及分期标准，将SCr和尿量作为核心指标，这提升了AKI流行病学研究的同质性与可比性。然而，随着研究深入，这两项指标的局限性也日益凸显，主要体现在以下方面：
难以识别早期肾小管损伤：这两项指标均为功能性标志物，难以全面反映肾小管上皮细胞的早期损伤。AKI的本质多为肾小管细胞损伤，早期阶段可能并不表现为滤过功能的显著改变，单纯依赖SCr和尿量变化，容易漏诊“亚临床AKI”。
SCr反应滞后，受多种因素影响：SCr在肾小球滤过率下降后半衰期可从4小时延长至24～72小时，肾损伤后需24～36小时才明显升高，诊断严重延迟。同时，其水平受肌肉量、年龄、性别、液体负荷、肝病、脓毒症等多种因素干扰，难以准确反映实时肾功能状态。
尿量易受临床干扰：尿量易受利尿剂使用、血流动力学波动、测量误差等因素影响，作为诊断指标的敏感性和特异性均有限，尤其在重症患者中可靠性降低。
第23届ADQI共识会议建议，应结合临床评估、传统检测和经过验证的新型生物标志物来识别有AKI风险的患者。对AKI生物标志物的要求包括：易于临床常规检测、AKI的早期检测、各种AKI形式的鉴别、严重性评估、治疗监测及预后判断。目前生物标志物可分为三类（表1）：功能性标志物、应激性标志物以及损伤性标志物。
表1 AKI生物学标志物特征及临床应用
功能性标记物：血浆前脑啡肽原A和胱抑素C被认为可以作为识别脓毒症AKI风险的功能性生物标志物；7（TIMP2）×（IGFBP7）：金属蛋白酶组织抑制因子-2和胰岛素样生长因子结合蛋白-7；DKK3：Wnt/β-连环蛋白信号蛋白Dickkopf-3；L–FABP：肝型脂肪酸结合蛋白；CCL14：C-C基序趋化因子配体14；KIM–1：肾损伤分子-1；NGAL：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白
1.功能性标志物
胱抑素C（CysC）：不受肌肉量、性别和年龄的影响，因此在评估肾功能时，尤其是对于老年患者或患有肌肉疾病的患者，CysC更为稳定。术后早期（0~12小时）尿CysC可较血清肌酐更早升高，术前eGFR-CysC＜90 ml/min时术后AKI风险显著增加，预测能力优于传统eGFR-Cr。
前脑啡肽原A（PENK）：PENK在脓毒症患者中预测AKI有优势；CRRT第3天PENK水平较低者成功脱离CRRT的风险显著更高（sHR 2.35，p<0.001），提示其可用于评估ICU危重患者脱离肾脏替代治疗。
2.应激性标志物
[TIMP-2]×[IGFBP7]：可在AKI发生前24~48小时升高，获FDA批准用于预测危重症患者12小时内发生中重度AKI（2~3期）的风险，支持床旁即时检测。临界值约为 0.3（高灵敏度）和2.0（ng/ml）/1000（高特异性）时，可作为准确的替代生物标志物。
PrevAKI和BigpAK试验表明，以[TIMP-2]×[IGFBP7]≥0.3筛选高危患者并实施干预，可显著降低手术相关AKI发生率（P<0.05）、缩短ICU及总住院时间（P<0.05）。
3.损伤性标志物
CCL14：尿CCL14升高可预测持续性AKI 3期（持续至少72 h），研究确定的1.3 ng/ml与13 ng/ml两个临界值，可用于识别该并发症的高危患者，有助于指导AKI患者的管理。
NGAL：损伤标志物NGAL是诊断亚临床AKI最有前途的生物标志物。一项纳入110项研究（n=38 725）的荟萃分析显示，NGAL/Cr、L-FABP/Cr及[TIMP-2]×[IGFBP7]等标志物均具有较高的诊断准确性（HSROC＞85%~90%），其中NGAL/Cr的相对诊断比值比（DOR）最优。另一项系统评价（16项研究，n=3020）则表明，uNGAL对AKI患者成功脱离RRT具有一定的预测价值（AUC 0.766）。
传统AKI诊断依赖的SCr和尿量作为功能性标志物，存在诊断延迟、受多种因素干扰、无法识别亚临床肾损伤等固有局限。随着对AKI病理生理机制认识的不断深入，一系列功能、损伤及应激性生物标志物的发现与应用，使得AKI的早期识别、病因分型、风险分层及个体化干预成为可能。
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