IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾病（ESRD）的重要病因。尽管优化支持治疗可在一定程度上控制蛋白尿、延缓肾功能下降，但多项研究显示IgAN患者依然面临肾衰竭的风险。最新理念认为，IgAN治疗应同时解决IgAN的“CKD维度”和“免疫学维度”，在支持治疗基础上长期抑制致病性IgA及其免疫复合物生成。大连医科大学附属第一医院林洪丽教授围绕IgAN致病机制及最新循证证据，阐述了从源头实现对因治疗的新方向。

林洪丽教授

IgAN患者预后与尿蛋白水平直接相关。北京大学第一医院2003至2023年纳入2141例IgAN患者的队列研究显示，尿蛋白＞1 g/d的患者10年肾脏存活率仅为33%。即使既往认为肾脏病进展低风险的人群（尿蛋白0.5~1 g/d），10年内仍有22%发生肾衰竭，15年内升至48%。英国RaDaR登记处2299例成人和140例儿童IgAN患者的回顾性队列研究也显示，高达30%的患者10年内进展为ESRD。

肾功能下降速率同样值得关注。即使尿蛋白0.5~1 g/d，患者年均eGFR下降仍达1.6 ml/（min·1.73m²），蛋白尿超过1 g/d时下降速率可达3.3 ml/（min·1.73m²）。由于现有医学技术难以实现年均肾功能下降速率减缓至每年＜1.0 ml/（min·1.73m²），因此IgAN患者在其预期寿命内存在肾衰竭风险。

在此背景下，2025版KDIGO指南作出重要调整：取消3个月优化支持治疗观察期，首次提出应同时管理持续肾单位丢失的两个驱动因素——“CKD维度”和“免疫学维度”，提示lgAN的治疗需尽早启用减少致病性lgA及lgA免疫复合物的药物，进行对“因”治疗，从发病机制源头上尽早控制疾病活动。

IgAN致病机制的核心是“四重打击”学说（图1）：

图1 IgAN致病机制为“四重打击”学说

根据该学说，Gd-IgA1和抗Gd-IgA1自身抗体的产生是整个机制的源头，二者均来自B细胞和浆细胞。BLyS和APRIL是调控B细胞成熟、分化和存活的关键因子（图2）。BLyS与BR3、BCMA、和TACI受体结合，调节B细胞稳态的早期阶段及原代B细胞的发育和成熟。APRIL与BCMA作用较强，与TACI亲和力较低，可调节B细胞后期的功能以及骨髓和粘膜中浆细胞的成熟和存活；APRIL还结合细胞表面蛋白多糖，可能增加局部APRIL浓度和信号传导。此外，APRIL和BLyS在B细胞Ig类别转换中也具有关键的作用：动物实验证实BLyS过表达小鼠IgA异常糖基化及肾脏免疫复合物沉积明显；体外研究也证明APRIL在IgAN患者体内促进IgA1异常糖基化方面起直接作用。

图2 B细胞成熟分化过程中BLyS和APRIL的作用

泰它西普是同时靶向BLyS和APRIL的TACI-Fc融合蛋白，覆盖B细胞成熟和浆细胞存活的关键环节。研究证据显示，BLyS+APRIL双抗在治疗IgAN患者可降低患者血清Gd-IgA1和Gd-IgA1抗体及多聚IgA免疫复合物水平，从源头抑制疾病的发生发展，延缓肾功能下降。

林洪丽教授总结指出，IgAN患者预后仍有待改善，亟需有效的对因治疗药物。Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体的产生是IgAN发病关键环节，BLyS和APRIL在其中发挥核心调控作用。泰它西普同时靶向BLyS和APRIL，降低致病性IgA及免疫复合物水平，在Ⅲ期研究和真实世界研究中均显示出明确的蛋白尿控制和肾功能保护效果，为IgAN对因治疗提供了新的选择。