黄荷凤院士：基于多基因遗传风险评分的胚胎植入前筛查技术的发展现状与未来思辨
黄荷凤
当基因组学与辅助生殖技术碰撞，人类对遗传学疾病的评估和干预能力迎来历史性突破。基于多基因遗传风险评分（PRS）的胚胎植入前筛查（PGT-P）技术，打破了传统单基因病筛查的局限，为糖尿病、心血管疾病、遗传性肿瘤等多基因遗传病高负担家系提供了“源头风险管理”的新可能，并从群体研究逐步迈向临床应用。这项技术通过整合海量微效遗传变异的统计学权重，量化胚胎的疾病遗传易感性，进而优先选择低风险胚胎移植，标志着人类遗传病干预从“阻断单基因致病”向“量化多基因风险”的跨越。然而，正如美国生殖医学会（ASRM）的警示，PGT-P在展现巨大潜力的同时，也深陷科学局限性与伦理争议的双重困境，其发展之路需要在技术创新、临床审慎与社会规制之间寻找精准平衡。
▍一、技术原理与临床突破：从风险量化到实践探索
PGT-P的核心逻辑建立在PRS模型的成熟之上。与遵循孟德尔遗传规律的单基因病不同，糖尿病、乳腺癌等多基因遗传病的发病机制涉及多个基因位点的协同作用，且受环境因素显著影响，难以通过单一变异检测实现有效干预。全基因组关联研究（GWAS）的累积成果揭示了海量与复杂表型相关的单核苷酸多态性（SNP）位点，PRS模型通过对这些微小效应进行加权累加，得到个体的遗传风险评分，实现了对个体疾病遗传风险的相对量化预测。这一转化使遗传大数据从资源变为临床工具，为多基因疾病的风险评估提供了全新维度。依托大规模生物样本库构建的PRS模型已在多种复杂疾病风险预测中显示出潜力。以英国生物银行（UK Biobank）为代表的大规模样本库提供了数十万规模的基因型与丰富表型，共识别出数以亿计的遗传变异，为PRS模型建立提供了高质量的数据基础。在过去十余年间，基于大规模生物样本库的数据，越来越多疾病的PRS被建立和验证，糖尿病、心血管疾病、遗传性肿瘤等疾病的遗传风险预测已从理论探索逐步走向实际应用。尤其在乳腺癌筛查中，PRS不仅能解释散发病例的风险差异，还可作为补充指标完善人群中乳腺癌罕见的易感基因（如BRCA1、BRCA2）的预测局限，提高整体预测能力。
临床实践的突破性进展进一步印证了PGT-P的潜在价值。2019年，Treff等率先报道通过基于数学模型进行胚胎筛选的PGT-P技术降低子代罹患1型糖尿病风险的临床研究。后续，研究团队在PGT-P的临床应用探索中，在对胚胎进行非整倍体检测的同时，也对糖尿病、多种癌症以及心血管疾病的发病风险开展了评估。2022年，我国创新性地开展2型糖尿病家族中多位家庭成员的基因型-表型综合分析，构建了基于家系遗传信息的多基因疾病风险评分体系，实现了对胚胎2型糖尿病多基因遗传风险的精准评估，在世界上率先诞生了基于家系遗传信息的PGT-P技术优选的低风险糖尿病婴儿。2025年6月，我国基于“乳腺癌综合风险预测模型”的健康宝宝诞生。该模型借助UK Biobank中18 483例女性乳腺癌患者样本和246 222例对照样本的遗传信息与样本信息，基于东亚人群的位点特异性权重对该PRS模型进行校正，最终构建了整合PRS、乳腺癌易感基因罕见致病变异以及乳腺癌家族史的综合评估模型，用于乳腺癌终生风险的预测。这些案例表明了PGT-P在降低多基因遗传病子代发病概率方面的可能性，但总体仍处于早期试验与个案性应用阶段。
PGT-P为多基因遗传病高负担家系提供了一种“源头风险管理”手段：在符合适应证且经过充分告知的情况下，优先挑选低PRS胚胎，从概率层面能够降低子代患特定复杂疾病的风险。对于家族聚集性强但单一致病基因尚不明确的复杂疾病，传统单基因PGT技术无法实现多维度风险筛查，PGT-P技术补充了风险评估的维度。
▍二、科学局限与伦理困境：技术应用的双重枷锁
尽管前景可期，PGT-P目前仍处于临床应用的“萌芽阶段”，其科学局限性构成了首要挑战。首先，PRS的预测本质是“相对风险估计”而非“绝对发病判定”，且模型性能高度依赖样本量与族群代表性。当前GWAS研究主要基于欧洲裔人群，导致非欧洲人群的风险预测准确性不如欧洲人群。其次，PRS模型仅聚焦基因组对特定疾病发展的遗传因素，无法纳入环境因素这一疾病发生发展的关键进行考量，导致风险评估的完整性不足。ASRM指出，个体最终是否会患上PGT-P所评估的疾病，可能会受到饮食、生活方式和未来医疗手段等因素的显著影响，而多基因风险评分仅能解释临床变异的一小部分。此外，PGT-P缺乏大规模长期随访数据，其筛选出的“低风险胚胎”能否真正降低子代终身患病概率，仍存在显著不确定性。
伦理风险则为PGT-P的临床推广设置了更严峻的门槛。ASRM委员会已经针对PGT-P技术可能引起的公平性、自主权、疾病优先级以及潜在的偏见或不完整风险评估等方面提出了伦理担忧。PGT-P技术的核心争议在于其“选择性生育”的潜在延伸——PRS评分系统理论上可分析性别、外貌、智商等非疾病的相关性状，若突破医学指征边界，可能会引发基于“优生学”理念的种族歧视、社会经济分层等伦理问题。若将医疗目的的风险筛查转化为商业性的性状筛选，则会违背医学“健康促进”的本质定位。基因筛选的公平性问题同样突出。若PGT-P成为高收入群体的“特权服务”，可能加剧医疗资源分配不均，形成基于基因的社会阶层固化。此外，PGT-P还可能削弱人类基因库的自然选择多样性，长远而言可能对人类进化轨迹产生不可逆影响。
▍三、临床实践建议与未来展望：在创新与审慎中前行
PGT-P的健康发展需要构建“科研突破-临床规范-伦理监管”的三维体系。在当前证据水平下，对PGT-P临床应用应采取严格条件，遵循“审慎推进”原则：仅在充分的数据支持、家系信息完备且患者正确理解该项技术的利弊以及实际能达到的效果后明确知情同意的情形下、并经伦理委员会“一例一审”通过后开展；实施时不应增加对患者或胚胎超出常规治疗的风险；提供专业的遗传咨询与心理支持；建立标准化的数据采集、随访与效果评估体系，确保可追溯的长期结局数据用于模型更新与验证。
未来，PGT-P要真正实现临床应用，仍需多方努力。研究方面需构建覆盖多族群的大规模基因-表型数据库，提高PRS模型的跨人群稳定性；方法上需提高风险预测算法的准确性，增强模型对环境交互效应的整合能力；在临床层面需通过大规模长期随访的数据验证其实际风险降低效果；在伦理与法律层面需建立清晰的监管体系，规范适应证，防止非医学性状的选择；在公众教育层面需引导社会对遗传风险、生活方式与环境因素相互作用的科学认知，正确理解该项技术的利弊以及实际能达到的效果，避免技术被误读或滥用。
从基因风险的量化预测到胚胎筛选的临床实践，PGT-P技术的演进之路是人类生殖医学对生命遗传的更深广的探索与思辨。PGT-P的终极价值在于“科学防控遗传风险”。作为精准医学在生殖领域的重要延伸，其发展必须坚守三大底线：以医疗需求为唯一适应证，拒绝非医学目的的性状选择；以科学证据为核心支撑，不夸大风险预测的确定性；以社会公平为基本前提，避免技术成为阶层分化的工具。正如ASRM所强调，在解决科学、临床、伦理等多重关切前，PGT-P的应用应仅限于严格监管下的研究环境。只有随着技术创新与伦理规制的不断完善，PGT-P技术才有望在将来真正成为守护人类生殖健康的“精准工具”。
（作者：浙江大学医学院附属妇产科医院 叶英辉 黄荷凤）
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