世界帕金森病日丨对话商慧芳教授：解码致病基因，点亮帕金森病治疗新方向
帕金森病（PD）作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，在我国65岁以上人群中的患病率持续攀升。长期以来，临床治疗以药物治疗为主，虽能缓解运动症状，却无法阻止疾病进展。近年来，随着遗传学研究的深入，多个致病基因与风险基因的发现为PD的病因治疗开辟了新方向。本期内容特邀四川大学华西医院商慧芳教授，围绕常见基因靶点、靶向治疗研究进展、基因检测指导个体化决策以及全程管理策略进行系统阐述，以期为临床工作者和患者提供科学、实用的参考。
当前PD多为散发型，家族遗传性病例仅占5%～10%，但这类具有明确基因遗传特性的家族性病例，对阐明PD病理机制、挖掘致病基因具有不可替代的重要价值。商慧芳教授表示，截至目前，家族性病例中已发现数十种致病基因。不同基因类型可导致临床表现、疾病进展、药物反应及治疗选择各不相同，同时受种族差异影响，不同人群的致病基因及位点也存在明显区别，仍有待进一步探索。
已知PD的核心病理机制是α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集，进而导致中脑多巴胺神经元变性坏死。商教授指出，现有手段多为对症治疗，无法阻止病情进展，因此针对病因的治疗策略成为研究热点。
基于当前研究成果，商教授介绍了4类常见的致病基因及其作用机制。
1.SNCA基因
该基因突变引起常染色体显性遗传PD，编码的α-syn聚集，是PD的核心病理机制。SNCA基因突变患者通常发病年龄早，药物疗效衰退快，容易发生认知功能障碍。该基因突变频率虽然较低，但对于理解疾病发病机制非常重要，目前也是疾病修饰治疗的重要靶点。如何清除异常聚集的α-syn，抑制α-syn的产生、传播，增加α-syn的清除是目前研究的策略。
2.LRRK2基因
该基因突变亦为PD的常染色体显性遗传致病基因。LRRK2基因具有50余个外显子，编码富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）。LRRK2基因突变频率与位点存在种族差异，西方人群常见突变位点为G2019S和R1141G，亚洲人群则罕见。而且亚洲人群常见风险位点为R1628P和G2385R。LRRK2突变患者的临床特点与散发型相似，表现为以僵直、少动为主，震颤可不突出，同时该群体发病年龄偏晚，易出现明显运动并发症。研究显示，LRRK2激酶在患者中脑等区域的表达水平显著高于健康对照，提示该激酶活性升高可能对神经元产生损伤。因此，抑制该激酶也是目前研究的新的治疗靶点之一。
3.GBA1基因
该基因编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），引起常染色体显性遗传PD，也是PD最常见风险基因之一。GBA1基因突变存在种族差异，亚洲人群常见突变位点为L444P，西方人群为N370S。该基因的外显率不全，与LRRK2基因相似，随年龄增长外显率逐渐增加，这提示基因易感受环境因素和年龄的共同作用，从而导致发病。携带GBA1基因突变患者通常发病年龄早，疾病进展迅速，容易出现认知障碍。PD患者中GCase酶活性降低，有GBA1基因突变患者的酶活性更低。因此，增强GCase酶活性也是目前研究的新的治疗靶点之一。
4.隐性遗传相关基因
除上述常见的显性遗传致病基因外，PD的隐性遗传致病基因如Parkin、PINK1、DJ-1等，会导致线粒体功能异常，容易引起早发型PD，患者容易产生运动并发症。围绕改善或保护线粒体功能也是目前研究PD的新治疗靶点之一。
围绕基因靶点，临床工作者已开展多维度探索，其中靶向治疗药物的研发正在火热进行中，商慧芳教授介绍，目前已有多种新型治疗策略进入不同阶段的临床研究。
1.针对α-syn聚集通路的策略
针对SNCA基因通路，目前主要通过抑制α-syn聚集、减少其合成、促进其降解、阻止其在细胞间传播达到延缓疾病进展的目的。清除细胞间游离的聚集蛋白（α-syn），目前主要采用抗体类药物或疫苗将其清除。商教授补充道，抗体清除药物（Prasinezumab）已进入Ⅲ期临床试验入组阶段，中国多个医疗中心参与本次国际多中心研究，这也是目前针对α-syn通路进展最快的研究。
2.针对LRRK2基因的策略
针对这一基因通路，研究者已研发小分子抑制剂进行靶向干预，通过抑制激酶活性，进而阻断或延缓疾病进展。当前LUMA Ⅱ期临床试验已结束入组，全球范围共纳入数百例患者（包括非携带致病基因的PD患者），目前处于数据分析阶段。同期开展的一项专门针对LRRK2基因突变患者的研究，仍在进行中。反义寡核苷酸（ASO）干预策略：通过特异性结合LRRK2基因的mRNA，抑制其表达，进而减少激酶合成并降低激酶活性。目前已完成安全性和耐受性试验，结果显示良好，后续需更大样本量研究验证对临床进展的作用。
3.针对GBA1基因的策略
当前针对GBA1基因的治疗主要围绕小分子药物治疗与老药新用开展。其中，治疗呼吸道疾病的药物，如“氨溴索”，可以提高GCase酶的活性，能够透过血脑屏障，增加α-syn的降解，有望发挥延缓疾病进展的作用。目前治疗PD所用剂量虽远高于治疗呼吸道疾病的剂量，但安全可耐受。目前已开展大样本研究进一步探究其延缓疾病的作用。同时，有学者提出氨溴索具有延缓认知功能衰退的功能（PD痴呆），也在开展相关临床研究。
以提高GBA酶活性为靶点的其他小分子药物（BIA 28-6156/LTI-291），正在一项纳入200余例患者进行II期临床试验，仍处于患者招募阶段。通过病毒将基因导入的方式（AAV-GBA）目前正在进行I/IIa期临床研究。
4.针对隐性遗传基因（PARKIN、PINK1、DJ-1）的策略
隐性遗传基因主要涉及线粒体功能，目前已有小分子药物尝试调节线粒体功能，相关研究处于靶点探索阶段。
在临床实践中，商慧芳教授建议起病年龄较早、伴家族史的PD患者应接受基因检测，尤其是有常染色体显性遗传家族史或近亲婚配史的家庭更需优先筛查。通过基因检测明确致病位点，可为疾病预后评估与个体化治疗方案选择提供关键依据。
商教授特别指出，基因检测结果可优化药物治疗方案。PARKIN、PINK1基因突变患者对药物反应良好，但药物剂量过大易诱发运动并发症，需精细调整剂量。对于携带SNCA或GBA1基因变异者，其本身易出现认知功能下降，应避免使用抗胆碱能药物（如盐酸苯海索），以免加重认知损害或诱发幻觉。COMT Val158Met（rs4680）基因位点会影响患者对COMT抑制剂，同时也会影响恩他卡朋的作用。
其次，基因检测还可帮助临床医师评估患者接受脑深部电刺激（DBS）手术的获益程度，商教授指出，如常见基因型患者的DBS手术获益情况已有较多报道。Parkin、LRRK2基因突变患者DBS手术效果良好，术后药物剂量减少达50%；GBA1基因突变患者术后效果良好，但术后药量可能无法显著减少。SNCA基因突变患者认知功能衰退较早，DBS虽可改善运动症状，但可能加重认知功能恶化，需要综合考虑。而研究表明，引起常染色体隐性遗传的PLA2G6基因突变患者的手术效果不理想，需慎重评估手术获益-风险比。
最后，商教授强调，基因检测可为基因靶向治疗提供前期准备。依据患者基因突变类型选择对应的靶向药物，是有效控制疾病进展的重要策略。未来随着更多靶向药物进入临床应用，治疗选择将进一步拓展，基因检测可为个体化治疗决策提供关键依据。
PD虽然病程漫长，但并不可怕。相较于其他很多神经系统疾病，目前已有多种药物能良好控制症状，大部分患者对药物反应良好。商教授强调，PD患者应以良好心态与疾病共存，科学管理，遵从长期随访医生的指导，坚持康复锻炼，合理利用数字化工具（如服药提醒、康复训练监督等）。同时切勿盲目跟风，避免陷入极端消极情绪，保持积极治疗态度。虽然当前尚无根治方法，但包括基因靶向、干细胞等各类新型治疗手段的研究将为患者带来新的希望。商教授希望患者能够坚定信心、勇敢面对，坚持全程规范化管理，这是提高生活质量的关键。
早诊断、早治疗也是PD治疗的关键一环，商教授补充道，如家中老年人出现“慢、抖、僵”（动作缓慢、震颤、僵硬），不要简单归因于衰老或误认为颈椎、腰椎疾病，应尽早到神经科就诊。若同时存在便秘、嗅觉减退、快速眼动期睡眠行为异常（做噩梦、手脚乱动）、情绪焦虑紧张等早期非运动症状，也建议及早咨询专科医生，避免延误诊治。
商慧芳 教授
四川大学华西医院
神经内科科副主任、教授/主任医师、博士研究生导师。
四川省卫生健康领军人才、四川省学术技术带头人、四川省万人计划“天府名医”。
国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会委员、中华医学会罕见病分会常委、中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会副主任委员、中华医学会神经病学分会遗传学组副组长、中国医师协会神经内科分会帕金森病及运动障碍学组副组长、中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组副组长。
四川省医师协会罕见病专委会主任委员、四川省预防医学会神经变性疾病防治分会主任委员、四川省医学会神经病学专委会常委、帕金森病和运动障碍病学组组长。
曾任国际帕金森运动障碍协会亚太地区委员会执委、国际帕金森及相关疾病协会委员会委员。
负责多项国家自然科学基金、重点研发计划和省部级课题，获多项省部级科技进步奖。
发表SCI论文350余篇，2023和2024年中国爱思唯尔高被引学者。
编写书籍多部，Translational Neurodegeneration、Parkinson & Related Disorder、 J of Alzheimer & Dementia、 European J of Neurology杂志编委，Frontier in Neurology genetic 分区主编、movement disorder分区副主编，Clinical Parkinson & Related Disorder杂志共同主编。
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