IgA肾病是引起终末期肾病的常见病因。数据显示，IgA肾病占我国原发性肾小球肾炎全部肾活检病例的39.7%。而IgA肾病患者一旦确诊，其临床结局往往不容乐观。与英国IgA肾病患者的数据相比，我国IgA肾病患者的预后更差：蛋白尿完全缓解率、肾脏中位存活时间以及10年肾脏存活率均较低。在此背景下，复旦大学附属中山医院方艺教授就致病源头机制及靶向增殖诱导配体（APRIL）的新型药物最新研究进展进行了深入阐述。

方艺教授

蛋白尿是IgA肾病进展的核心危险因素之一，因此，减少蛋白尿是IgA肾病治疗的主要目标。回顾性研究及我国相关数据均证实：蛋白尿水平与肾脏预后强相关。蛋白尿持续控制在较低水平（如<0.44 g/g）的患者生存率显著优于蛋白尿水平较高（如≥1.76 g/g）的患者（78% vs. 15%）。

基于上述循证证据，最新的国内外指南，均对IgA肾病的管理目标提出了更严格的要求：

然而，传统的支持治疗（如RAS抑制剂）和免疫抑制治疗（如全身激素、霉酚酸酯、环磷酰胺等）在实现上述严格目标方面存在局限性。鉴于IgA肾病的高度异质性，对于疾病活动度高、病理改变严重的患者，临床亟需新的治疗武器。

IgA肾病的发病机制经典理论为“四重打击”学说，其中，第一重打击——机体产生过量半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），是所有后续免疫级联反应的起点。血液循环中Gd-IgA1水平升高，是IgA肾病区别于健康状态及其他肾脏病的关键特征。

研究表明，超过75%的IgA肾病患者血清Gd-IgA1水平（高于1076 U/mL）显著高于健康对照组。APRIL与B细胞的活化密切相关。APRIL作为长寿浆细胞的促存活因子（通过BCMA）、并通过TACI促进免疫球蛋白转换为lgG和lgA。

APRIL水平升高，导致其受体BCMA和TACI过表达，进而促使B细胞异常活化，导致致病性Gd-IgA1增多。且APRIL在随后的Gd-lgA1生成增加中发挥作用。临床研究不仅证实了上述机制，还发现血浆APRIL水平与患者Gd-IgA1水平呈正相关，且高水平APRIL预示着患者病情更重、eGFR水平更低及肾脏预后更差。全基因组关联研究同样确认，APRIL及其受体基因位点与IgA肾病显著相关。

因此，阻断APRIL可能会减少Gd-lgA1的产生，从而减少致病免疫复合物的形成和系膜沉积，这可能是减轻肾损伤的潜在机制。

目前，全球已有5款新药获批用于IgA肾病治疗（表1）。

表1 IgA肾病治疗新药

基于APRIL的核心致病作用，全球首个靶向APRIL的单克隆抗体生物制剂——斯贝利单抗应运而生。该药已于2025年11月在美国获批上市，预计最快于2026年上半年在我国获批。

斯贝利单抗作为全人源化抗APRIL单抗，对APRIL具有高亲和力，能阻断APRIL与其受体（TACI、BCMA）的结合，并抑制APRIL依赖性的NF-κB信号激活。在小鼠研究中，斯贝利单抗有效降低血清IgA水平，且斯贝利单抗治疗还显著减少了IgA肾病小鼠肾脏免疫复合物沉积：与对照组相比，IgA肾病小鼠肾脏IgA沉积平均减少56%，IgG沉积平均减少83%，C3沉积平均减少了41%，部分小鼠实现免疫复合物完全清除。

根据发表于《新英格兰医学杂志》的2b期及3期中期分析（VISIONARY研究）数据，进一步验证了斯贝利单抗在IgA肾病治疗中的价值。VISIONARY研究纳入24小时尿蛋白肌酐比（UPCR-24h）≥0.75 g/g或尿蛋白≥1.0 g/d、eGFR≥30 mL/（min·1.73m²）的IgA肾病患者（n=510），按1:1随机接受斯贝利单抗（每4周皮下注射一次）或安慰剂治疗，持续100周。研究结果如下：

APRIL的异常表达是驱动致病性Gd-IgA1产生的免疫源头。斯贝利单抗通过特异性抑制APRIL，从源头减少Gd-IgA1的产生，标志着lgA肾病精准对因治疗成为可能。