CAR-T、T细胞衔接器在肾脏疾病中的研究进展
近年来，以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞衔接器（TCEs）为核心的靶向B细胞免疫疗法在多种疾病中取得突破性进展，相比传统疗法可实现更深层次的B细胞清除，为自身免疫性肾脏疾病的治疗开辟了全新方向。本文基于2026年发表于肾脏病学顶级期刊Kidney International（影响因子19.6）的最新综述[1]，系统汇总细胞疗法在肾脏疾病中的研究进展及指南推荐。
B细胞是自身免疫性肾病发生发展中的核心角色。传统B细胞清除方案存在一定的局限性，CAR-T、TCEs等新型疗法为疾病长期缓解提供了理论可能（图1）。
图1 B细胞表面标志物及相关靶向药物
CD19 CAR-T细胞治疗SLE：2021年Mougiakakos等在NEJM发表文章报告了一例自身CD19 CAR-T细胞治疗严重、难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者的治疗。该患者有肾病综合征、心包炎、关节炎等病史，既往均未能控制症状。治疗后患者自身抗体水平在5周内迅速从5000 U/ml以上下降到4 U/ml，C3和C4水平趋于正常，尿蛋白肌酐比从＞2000 mg/g降低至＜250 mg/g，SLE-DAS评分从基线16降至0。2024年，Müller等在NEJM发表一项病例系列研究，纳入15例患者（8例SLE患者），均存在组织学证实的世界卫生组织Ⅲ级或Ⅳ级肾小球炎，对至少两种不同的标准免疫调节治疗耐药。治疗后外周血B细胞清除的平均时间为5.9±2.2天，平均重建时间为112±47天。29个月的随访显示，所有SLE患者在6个月达到DORIS缓解，整个随访期保持抗dsDNA抗体阴性、C3水平正常、蛋白尿消失或轻微。该研究提示，似乎单次CD19 CAR-T细胞注射即可实现长期缓解。
CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞（cCAR-T细胞）治疗狼疮肾炎（LN）/SLE：2024年，Wang等在Ann Rheum Dis发表一项针对SLE/LN患者的单臂Ⅰ期研究结果。经活检确认（Ⅲ至Ⅴ级）的LN患者接受cCAR-T细胞输注3个月后，所有自身抗体均为阴性，补体水平恢复正常，肾功能显著改善。患者B细胞恢复时间为2~6个月。随访46个月时，这些患者均实现症状缓解和无药缓解。
CD19 CAR-T细胞治疗ANCA相关性血管炎肾损伤：2025年Minopoulou等在Ann Rheum Dis发表一例同情用药案例，1例重症难治性PR3-ANCA阳性血管炎合并寡免疫复合物性肾小球肾炎的患者在接受CD19 CAR-T细胞治疗后，PR3-ANCA实现血清学转阴，同时骨髓活检证实患者实现CD19 B细胞深度耗竭，证实CAR-T可实现传统抗体无法达到的组织水平B细胞清除。
异体CAR-T细胞来源于健康供者，经基因编辑降低移植物抗宿主病风险，可避免制备周期长、患者自身T细胞功能受损等局限性，还可避免采集淋巴细胞前停用免疫抑制剂导致疾病加重的风险。
2025年，Wang等在Med发表研究论文报道了同种异体CD19 CAR-T细胞成功治疗3例难治性SLE患者，所有患者在最后一次随访时均达到SRI-4缓解。同年，该团队又在Cell Research发表另一篇研究论文报道了低强度清淋下同种异体CD19 CAR-T细胞依旧效果良好，3个月随访时所有患者均实现SRI-4缓解，3~6个月SELENA-SLEDAI评分均为零、PGA评分均＜1。
CD19 CAR NK T细胞治疗LN/SLE：Askanase等于2024年开展一项正在进行的Ⅰ期研究，评估“现货型”NKX019治疗伴或不伴LN的SLEDAI评分≥8分的SLE患者的疗效和安全性。相比CAR-T细胞疗法，NK T细胞疗法无需全身IL-2支持，严重细胞因子释放综合征或神经毒性等不良反应发生率更低。
嵌合自身抗体受体（CAAR）将自身抗原片段整合至受体结构，可特异性识别并杀伤表达识别自身抗原的B细胞受体的B细胞，同时保留正常B细胞功能，最大程度降低免疫抑制相关不良反应。
CAAR细胞在SLE中的研究：Seifert等于2024年在Kidney International上发表研究文章，PLA2R1和THSD7A特异性的CAAR T细胞对相应的BCR表达靶细胞系表现出细胞毒性。该研究证明了PLA2R1和THSD7A特异性CAAR NK-92细胞构建成功，可在体外特异且高效地消除抗PLA2R1和抗THSD7A抗体分泌B细胞。
CAAR在LN/SLE中的研究：Meng等在2018年的研究中构建了靶向La/SSB表位的CAAR NK-92细胞，可有效清除针对La/SSB抗原的自身反应性B细胞克隆。Mog等2022年的研究基于CRISPR-Cas9/12a基因编辑平台，构建了靶向抗β2GPI抗体产生B细胞的嵌合自身抗原TCR T细胞，在抗磷脂综合征小鼠模型中实现了自身反应性B细胞的选择性清除。
贝林妥欧单抗是首个获批上市的CD19×CD3双特异性TCE，适应证为“治疗成人和儿童复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病”[2]，近年来逐步拓展自身免疫病领域。下一代CD19×CD3 TCE产品CLN-978，目前正在开展ⅠB期临床研究（NCT06613360），评估其在SLE中的疗效。
特立妥单抗是靶向BCMA×CD3的双特异性TCS，适应证为“单药适用于既往至少接受过三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者”[3]。Alexander等2024年在NEJM发表了特立妥单抗治疗SLE合并LN的同情用药案例，1例23岁女性SLE合并LN急性发作患者，接受治疗后白蛋白肌酐比从2352 mg/g降至500 mg/g以下，抗ds-DNA抗体、补体水平、外周血CD19+ B细胞数量显著改善，骨髓中CD38+ CD138+ 浆细胞和CD19+ B细胞显著减少。
在膜性肾病领域，Perico等2024年在Front Immunol发表文章，公布PLA2R×CD3双特异性抗体BiAATEs的临床前研究结果。BiAATEs在体外实验中可选择性清除膜性肾病患者外周血中的PLA2R特异性B细胞，在PanhCD3人源化小鼠模型中可显著降低抗PLA2R抗体水平，为治疗原发性肾病提供了依据。
细胞疗法在展现显著疗效的同时也存在安全性风险，尤其是肾脏相关不良反应。现有数据显示，CAR-T治疗后AKI发生率约20%，TCE治疗后AKI发生率为1%~20%。AKI的核心风险因素如图2所示。
图2 细胞疗法相关不良反应
参考文献
[1]Kurzhagen JT, Laqua W, Schett G, et al. Tiny warriors, big impact: targeted immunotherapy in kidney diseases. Kidney Int. Published online February 27, 2026. doi:10.1016/j.kint.2026.01.032.
[2]注射用贝林妥欧单抗. 国家医疗保障局. https://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn/YPSW202200279-W1W2/YPSW202200279-W1W2(PPT).pdf. 查询日期：2026.4.14.
[3]特立妥单抗注射液. 国家医疗保障局.https://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsnsp2025/YPSW202500261/YPSW202500261(ppt).pdf. 查询日期：2026.4.14.
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