本刊讯（通讯员 许紫莹）近日，浙江大学医学院附属第二医院脑科中心主任李晓明教授团队联合浙江大学药学院董晓武教授、基础医学院张岩教授团队发表了最新研究成果。联合团队成功设计出一种新型大麻素小分子，在动物实验中表现出很好的止痛效果，同时大幅减少了成瘾、耐药等不良反应。这项研究为开发更安全的非阿片类止痛药，以及治疗焦虑、抑郁等情绪问题的新药，开辟了一条全新路径。

2016年以来，全球科学家已逐步解析出大麻素1型受体（CB1）从非激活态到Gi蛋白激活态等多种构象，但β-arrestin信号转导复合物结构并不清楚，这成为解决“去毒留效”问题的瓶颈。2023年，李晓明团队与张岩团队合作解析了CB1与β-arrestin1信号转导复合物的三维结构，并阐明了其信号选择性机制。

基于前期研究成果，本研究借助人工智能（AI）辅助药物设计与结构生物学手段，引入两种不同基团获得新型小分子，从而改变配体与受体结合模式，理性设计出能够“偏向”激活Gi/o治疗通路、同时避免触发β-arrestin不良反应通路的全新CB1小分子化合物。研究结果显示，理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路，且展现出优秀的镇痛效果。尤为关键的是，在安全性评估中，新型药物实现了连续用药7天无耐药性，无成瘾倾向；对体温、运动能力影响极小，规避了传统大麻素类药物的核心不良反应。研究还在大动物模型中验证了小分子的疗效与安全性，为临床转化打下坚实基础。