血脑屏障是中枢神经系统疾病治疗面临的主要障碍，超过98%的药物无法通过这一天然屏障进入脑组织。传统策略试图“骗过”或“打开”血脑屏障，但大脑作为免疫豁免器官，这些方法往往会增加神经毒性和自身免疫性炎症的风险。首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队在研究中意外发现了一条绕过血脑屏障的药物递送新通路——通过颅骨骨髓、硬脑膜和脑类淋巴系统，可实现高效、靶向的脑内药物输送。

新通路的发现：颅骨骨髓与脑之间的免疫桥梁

研究团队在动物实验中发现，将黄荧光染料注入蛛网膜下腔以示踪大脑类淋巴系统循环时，观察到颅骨骨髓和硬脑膜几乎即刻出现黄染，染料富集效率极高，较脑膜部位富集效率高万倍以上。这一现象提示脑内循环的液体可被颅骨骨髓快速吸收，暗示颅骨骨髓与脑实质之间存在未被充分认识的物质交换通道。

查阅文献后，团队发现神经免疫学家自2018年起已开始关注类似现象。研究表明，颅骨骨髓的免疫细胞与大脑疾病及生理状态之间存在“交叉对话”（cross talk）。这一对话通过颅骨骨髓与硬脑膜之间的微通道（micro channel）实现，类似于皇宫城墙内的秘密通道，供免疫细胞在特定状态下穿梭。在生理条件下，该通道在日间大脑快速运转时关闭，在夜间睡眠或冥想时开放，以维持大脑免疫稳态和代谢废物清除。而在疾病状态下，大脑释放的炎症因子或病原微生物可直接侵入颅骨骨髓；颅骨骨髓起源的肿瘤转移和硬脑膜相关肿瘤的发生，均与这一免疫平衡的失衡密切相关。

从动物到患者：药物递送疗效的系统验证

基于上述发现，团队提出假说：颅骨骨髓腔内的免疫细胞对大脑具有免疫豁免特性，同时能够保留免疫靶向能力，可作为天然载体（“特洛伊木马”）将药物递送入脑。

小鼠实验验证：在小鼠顶间骨（相当于人类窦喙上方的区域）进行局部给药，该区域存在大量与硬脑膜相连的微通道。染料实验显示，经颅骨骨髓注射大分子依文思蓝，仅需静脉给药量的1/40，即可实现8～10倍的脑内递送效率；静脉大剂量给药时外周组织被染蓝，但脑内未见染色，而颅骨骨髓小剂量给药即可高效染色脑组织，且血脑屏障保持完整。药物疗效实验选用两种神经保护剂（2500道尔顿的大分子药物与400道尔顿的小分子药物），以常规静脉给药剂量的1/40～1/16给药，在永久性闭塞性脑梗死模型中可额外降低梗死体积40%。药代动力学证实，颅骨骨髓给药后硬脑膜药物浓度较静脉给药成万倍富集，脑各区域药物浓度均显著高于静脉组。

图1 药物递送原理

人体初步验证：团队针对20例大面积难治性恶性脑梗死患者，开展了单中心概念验证研究，通过颅骨骨髓途径给予神经保护剂。研究结果显示，80%的严重致死致残患者中，有50%能够恢复独立行走能力。人体颅骨骨髓厚度5～8 mm，具有给药可行性，最大注射量为7～8 ml，实际用量仅需1 ml。典型案例：一例大面积左侧颈动脉完全闭塞、7 d后没有大血管完全再通（基线梗死体积197 ml）的患者，经治疗后90 d可独立行走。基于上述结果，该给药方案已获国家药品监督管理局批准直接开展Ⅱ期确证性临床试验，目前正在全国多中心进行。

图2 颅骨骨髓免疫细胞递送纳米颗粒至脑实质病灶

图3 经颅骨骨髓给药治疗大面积脑梗死患者的临床可行性、安全性及探索性疗效

机制解析：中性粒细胞作为天然药物的“特洛伊木马”

团队进一步探索药物进入脑内的具体机制，重点关注颅骨骨髓髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞）的作用。

1.颅骨骨髓免疫细胞的独特性：利用特殊核磁技术分析数千例人颅骨骨髓的免疫微环境，发现颅骨骨髓的固有免疫细胞具有独特的亚型，与外周血同类细胞相比更易成熟、易迁徙、易激惹和吞噬。

2.纳米颗粒设计与吞噬效率：利用中性粒细胞对白蛋白的高亲和力，团队设计白蛋白纳米颗粒负载神经保护药物。结果显示颅骨骨髓髓系细胞对白蛋白纳米颗粒的吞噬效率高达96%以上。在神经炎症或缺血缺氧刺激下，吞噬活性将进一步增强，效率提高数十倍。

3.靶向递送与释放：静脉注射纳米颗粒后药物在外周器官高浓度富集而脑内较低；经颅骨骨髓途径给药后外周几乎检测不到纳米颗粒，脑内富集显著。正常状态下免疫细胞单个通过硬脑膜“闸口”；疾病或炎症状态下，免疫细胞呈“集团军”式成簇进入脑实质，6 h内大量进入，24 h达高峰。在大面积脑梗死模型中，携带纳米颗粒的免疫细胞优先靶向患侧皮层和纹状体。中性粒细胞抵达脑内后通过形成NETs将纳米颗粒释放并递送给神经元，时间序列显示6 h后药物沿突触轴突进入神经元。

4.疗效比较：采用白蛋白纳米颗粒载药（剂量为常规的1/30～1/15），单次给药可持续28 d减少梗死体积，效果优于单纯颅骨骨髓给药或静脉注射纳米颗粒组。治疗后小鼠缺血区皮层几乎无萎缩，运动功能显著改善。

转化前景：临床应用场景与未来方向

调控因素：大脑类淋巴循环在深度非快速眼动睡眠期活跃，在日间活跃期关闭，因此给药时机可显著影响递送效率。跨物种研究（猴）显示，老年猴的药物排出效率降低，提示年龄同样是重要考量因素。

临床应用场景：团队已设计三种应用场景。一是急诊给药枪，用于创伤或卒中的紧急给药。二是围手术期监测装置，用于有创颅内压监测及术后感染、脑水肿的反馈性给药（目前已尝试用于顽固性颅内感染患者）。三是长期给药泵，基于颅骨骨髓与大脑之间的免疫、电生理或生物信号互动，实现自反馈式给药——在深度睡眠期自动给药，在日间活跃期暂停，以匹配大脑内淋巴循环的开放节律，实现高效递送。

综上所述，王伊龙教授团队颠覆性地发现并证实了颅骨骨髓-硬脑膜-脑通路的存在，该通路可绕过血脑屏障，利用颅骨骨髓髓系细胞作为天然载体，实现药物向脑实质的高效、靶向递送。从小鼠基础机制研究到人体概念验证，再到全国多中心Ⅱ期临床试验，这一策略为急性缺血性脑卒中等中枢神经系统疾病提供了全新的治疗方向，未来有望成为中枢神经系统疾病药物递送的主要途径。

王伊龙 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长，中共党员，博士，教授，主任医师，博士生导师。

天坛医院神经病学中心首席科学家、天坛神经罕见病临床与转化中心主任、北京脑科学与类脑研究中心特聘教授。

研究领域：脑微循环与脑类淋巴循环临床与基础研究，脑内药物递送转化研究。

以通讯作者在NEJM、The Lancet、CELL、JAMA、BMJ等杂志发表论文200余篇，获得国家发明专利10余项。

获国家杰青及延续资助项目、教育部（青年）长江学者、中组部“万人”计划、第三届新基石研究员、北京学者。