徐安定教授：中国证据打破西方偏见，急性缺血性卒中脑细胞保护的中国探索与突破
急性缺血性卒中的脑细胞保护治疗历经数十年探索，曾因国际重磅研究的接连折戟而陷入“转化困境”。在全球指南趋于保守的背景下，中国研究者实现了关键性突围——依托依达拉奉右莰醇、丁苯酞等自主创新成果，以及STAIR国际共识的深化参与，我们不仅验证了多靶点保护的临床价值，更构建起具有全球影响力的“中国研究体系”。
20年前，全球翘首以盼的自由基清除剂NXY-059的Ⅲ期研究（SAINT II）在南非开普敦宣布阴性结果，给整个领域带来沉重打击。此后，国际上的脑细胞保护研究持续受挫，包括对静脉溶栓患者使用尿酸的URICO-ICTUS研究。
在国际研究普遍遭遇困境的同时，中国自主研发药物的系列研究带来了重要突破。主要包括依达拉奉右莰醇的TASTE系列研究、丁苯酞的BAST研究，以及尤瑞克林、银杏叶提取物等单药研究，以及非药物保护的系列研究。基于这些中国本土临床研究，中国指南对依达拉奉右莰醇和丁苯酞给出了Ⅱa级推荐、B级证据的推荐意见，认为其疗效获益超过风险；对尤瑞克林和依达拉奉给予Ⅱb级推荐、B级证据。在非药物脑细胞保护方面，远隔缺血预适应获得Ⅱb级推荐、C级证据。
值得注意的是，2026年1月美国发布的《急性缺血性卒中早期干预指南》对药物及非药物脑细胞保护均给出“无获益、A级证据”的反对使用意见，但背景描述中提及依达拉奉右莰醇在单一国家（中国）开展的TASTE-SL研究中显示一定疗效，其外推性尚不明确，证据不足以支持常规临床应用。这一差异反映了国际指南推荐中的分歧。
美国STAIR会议自1999年起每两年召开一次，汇集临床、基础研究、企业及监管机构专家，持续推动脑细胞保护研究策略发展。2025年第13届STAIR会议演变成国际化研讨会，来自11个国家和地区约150人参会，这也是中国专家和企业首次受邀参加，王伊龙教授和熊云云教授以STAIR委员身份参会，徐安定教授和刘丽萍教授代表中国卒中学会参会。
前期系列STAIR会议提出的核心方向包括：临床前研究应分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期进行，Ⅲ期研究需采用盲法、随机对照、前瞻性设计，样本量充足，最大限度模拟临床环境；强调在再灌注基础上开展脑细胞保护治疗；从单一靶点到多靶点的脑细胞保护。
2025年STAIR会议提出的缺血性卒中脑细胞保护临床研究优先策略框架将脑细胞保护分为三个时期。第一为超急性期（院前至发病早期），作为第一优先策略，核心目标是延缓梗死核心扩大，挽救缺血半暗带，为再通治疗争取时间窗口，主要证据来自NA-1系列研究及FRONTIER研究（院前救护车使用NA-1）。第二为急性期（发病早期），作为第二优先策略，核心目标是减轻再灌注损伤、改善微循环无复流、保护微血管、减轻水肿，主要证据包括CHOICE研究、ANGEL-TNK研究、BAST研究及TASTE系列研究。第三为亚急性期（24～48 h后），作为第三优先策略，核心目标是抑制迟发性神经元死亡，减少继发性神经退变，涉及远隔损害等相关研究。
图1 脑细胞保护的三个时期
在评估体系方面，STAIR会议呼吁采用多重终点指标以全面评价疗效。生物标志物可作为临床结局的替代终点以支持加速审批，作为辅助终点佐证治疗对脑病理损伤的改善效应，或作为Ⅱ期临床研究的主要终点以检测疗效信号、节约研究成本。影像学生物标志物包括梗死体积增长、脑水肿、中线结构偏移、出血转化、血脑屏障破坏等磁共振改变；分子生物标志物包括血液生物学指标；多模式组合生物标志物则是影像与生物标志物的组合指标。临床终点方面，传统改良Rankin评分（mRS）量表虽仍有优势，但存在仅侧重运动功能、对认知和疲劳不敏感等局限性，因此推荐采用多维复合终点（beyond mRS），覆盖认知、情感、疲劳等多个功能域和维度，并将随访时间从3个月延长至6个月或更长。
2023年美国心脏协会与卒中协会发表科学声明，强调以神经血管单元作为系统性研究方法，关注神经系统各组分间的相互作用，将脑细胞保护概念深化为对神经元、血管内皮、胶质细胞等多组分的整体保护。
中国卒中学会在王拥军院士指导下，于2023年4月1日成立C-PRO学术圆桌会，徐安定教授和刘丽萍教授任执行主席，设立脑出血、短暂性脑缺血发作、小血管病、缺血性卒中介入组与非介入组等多个研究方向，并于2024年正式发表缺血性卒中脑细胞保护科学声明。该声明的核心观点包括：统一使用“脑细胞保护”替代“神经保护”；强调从经典靶点到多靶点、新靶点的拓展；呼吁采用SPAM策略开展临床前研究；重视再通及非再通患者的脑细胞保护临床研究。
经典单一靶点（兴奋性氨基酸、氧自由基、血脑屏障等）走向临床均以失败告终，多靶点探索成为全球方向。中国研究在该方向表现突出，依达拉奉右莰醇为双靶点药物（抗氧化联合抗炎），已完成TASTE研究并发表于顶刊；Y-3为双靶点药物，其Ⅱ期和Ⅲ期研究于2026年国际卒中大会公布阳性结果。更上游的调控靶点方面，环状RNA CircOGDH可作为缺血半暗带大小指标及干预靶点；相关RNA结合蛋白FUS通过外囊泡途径发挥作用，对神经元保护及血脑屏障完整性均有影响。免疫干预新靶点方面，发现T细胞相关靶点可能成为亚急性期保护的新方向。
2019年美国建立SPAN网络，核心目标是采用多中心、标准化临床前研究验证候选疗法，筛选有希望的治疗方法进入临床研究，提高临床研究成功率，降低总体研发成本。该网络提出药物审批路径的新思路：在完成传统临床前研究后，增加多中心临床前动物研究验证，阳性结果后再进入Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。2023年发表的首个验证报告针对法舒地尔、芬戈莫德、远隔缺血预适应、托珠单抗、尿酸、维利帕尼6种方法进行探讨，证实多中心临床前研究模式可有效减少偏倚。2026年国际卒中大会公布的SPAN2结果针对5种药物虽未获阳性结果，但验证了大规模标准化多中心临床研究网络平台的技术可行性。
中国脑细胞保护临床研究取得多项重要成果。在非再通药物治疗领域，包括TASTE研究、BAST研究、LAIS研究、GLP-1 RA研究等；在再通联合药物治疗领域，包括TASTE-2研究、GALLOP研究等；在非药物保护领域，包括氧疗、远隔缺血预适应研究、低温治疗研究。上述研究多数为高质量随机对照试验并在顶级期刊发表，但国际指南接受度仍有待提高。
未来面临的主要挑战与方向包括：开发新靶点、关键靶点及多靶点组合策略；推动国内多中心标准化临床前研究网络建设；探索远隔缺血预适应、低温治疗等非药物保护方向；确保不适合再通患者获得脑细胞保护机会；从院前超急性期保护向急性期、亚急性期延伸时间窗；探索更长时间窗、更厚半暗带的保护策略；推动中国研究成果获得全球指南采纳。中国脑细胞保护临床研究在数量和质量上已走在世界前列，但成果国际化及国内临床规范应用仍是长期任务，建立符合中国实际的证据体系和指南推荐标准是当前亟需解决的重要课题。
徐安定 教授 暨南大学附属第一医院 暨南大学临床神经科学研究所所长，附属第一医院脑科医院院长 广州市泛血管病基础及转化研究重点实验室主任 历任暨南大学附属第一医院院长、副院长，神经内科主任等 国家卫健委神经系统疾病质控委员会专家 中国卒中学会第一届、第二届副会长；广东省卒中学会会长 中国卒中学会脑血流与代谢分会主任委员 中华医学会神经病学分会委员兼脑血管病学组副组长 广东省医师协会副会长，神经内科医师分会荣誉主委/前主任委员 Stroke & Vascular Neurology副主编 神经与肿瘤药物研发全国重点实验室神经科学委员会组长（2024-2028） 发表论文近300篇，以通讯作者在JAMA内科，Cir Res，Blood, Brain，Adv Science，Mol Therapy，Bioact Mater，Stroke等发表20+篇Top期刊论著，参与发表NEJM等顶刊论著5篇。 主持数部并参与系列中国脑血管病指南、专家共识的制定；《中国脑血管病管理指南》2019版、2023第二版联合主编，撰写工作委员会主任 获广东省科技进步二等奖（第一）、广西自治区科技进步一等奖（第二）、中国卒中学会“中国卒中奖”、广东省科教文卫工会“徐安定劳模和工匠人才创新工作室”、广东省医师协会首届“广东医师奖”；中国医院协会优秀医院院长等。
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