CPM诱发DILI尤其是HCC的机制复杂，由于病例获取途径与验证环节艰辛，迄今仍有诸多未明之处。国外有研究针对DILI的发病机制提出了特异性“上游”事件和非特异性“下游”事件假说，为其进一步研究提供了明确的框架和方向：“上游”事件是指与特异性药物相关的肝脏最初受到的打击；“下游”事件是指肝细胞内不同损伤与保护途径间的失衡。

主要涉及以下三大步骤：

①药物或者其代谢产物直接损伤引起肝细胞应激反应（内在途径）、激活免疫反应（外在途径）、直接损伤线粒体功能；

②线粒体膜通透性改变（MPT）;

③MPT最终导致肝脏细胞的凋亡和坏死。

其中涉及药物代谢、线粒体功能损伤、免疫反应、信号转导、遗传和环境等多重因素综合作用的结果。如在细胞器损伤、细胞凋亡、细胞坏死、离子平衡破坏及一系列免疫反应激活过程中，各机制间也非独立，相互关联密切。

CPM相关性HCC的发生多以DILI为基础，由于少数患者在用药过程中出现了肝细胞的慢性炎症，继之模拟与HBV感染类似的纤维化、肝硬化等病情进展，其中个别人可能进而演变为HCC。故发生DILI风险与几率较高的服药者为警惕HCC的重点监测对象。目前较为公认者有：

1.内脏毒性

如早在1993年，CPM的重要成分之一马兜铃中的马兜铃酸（AAs）作为肾衰竭的元凶被揭示。20年后，人们又发现了其在HCC中的行迹。含AAs的制剂会在服用者体内留下鲜明的细胞诱变痕迹，被称为“马兜铃酸暴露”。因此美国癌症协会建议，为降低患癌风险，停用任何含AAs成分的产品。我国在2003年也正式要求将龙肝泻胆丸中含有AAs的关木通替换为木通。台湾在同年禁止用了一些含AAs的草药和CPM。目前我国销售的龙胆泻肝丸里，仍有少数含有关木通。

2. 含不饱和吡咯里西啶类生物碱（PAs）

PAs为另一类有较大肝毒性隐患的植物次生代谢产物，在自然界中分布极广。全球约有超过6000种植物（主要集中在紫草科、菊科和豆科）含有PAs，其中著名者为千里光、紫草以及某些常被误采或作为花草茶、草药偏方饮用的植物。PAs本身作为前体物质并无直接的细胞毒性，当含PAs的植物成分被摄入体内后，它们在肝细胞的内质网微粒体中，被细胞色素P450多功能氧化酶系统剧烈代谢，生成具有高度亲电反应活性的次级吡咯类代谢物（例如脱氢吡咯里西啶，DHP）。这些反应性代谢物，有极强的细胞毒性和基因毒性。在细胞质内，它们能够迅速与细胞骨架蛋白及酶类结合形成吡咯-蛋白质加合物，导致细胞线粒体结构崩解、诱发严重的氧化应激，并在临床上引发高度致命的急性肝窦阻塞综合征（即肝静脉闭塞病，HSOS）或大面积的肝细胞坏死。而更深层、更长远的危害是这些活性代谢物能够直接进入细胞核，与DNA双螺旋发生交联，形成一组极其稳定的DHP-DNA加合物。被分子毒理学界公认为是启动PAs诱导性肝细胞致癌机制的通用核心生物标志物。在持续的低剂量PAs暴露下，这种基因毒性便会不断累积，最终诱发细胞的恶性转化和向HCC的启动。

3. 含砷、雄黄类的CPM

如牛黄解毒丸、六神丸等含雄黄（硫化砷）的中成药，长期过量服用可致砷蓄积。无机砷经肝脏代谢，可诱导氧化应激、线粒体功能障碍及DNA甲基化异常，促进向肝纤维化→肝硬化→HCC的演变。有报道观察，长期服用牛黄解毒丸者肝功能异常率显著升高，部分病例出现肝肿大、门脉高压等癌前病变表现。

4. 苦寒类的CPM[

黄连上清丸、牛黄清胃丸等含黄连、黄芩等苦寒成分，长期服用可能间接增加HCC风险。因服用后持续加重肝脏代谢负担，尤其在已有基础慢性肝病（如CHB、脂肪肝等）患者中，可能加速肝细胞损伤与纤维化进程。迄今虽尚无直接的致癌证据，但肝功能不全者使用此类药物需严格监测。

5. 其他含有潜在特定毒性成分的风险药物

如雷公藤制剂含有雷公藤甲素，超量使用可引起严重肝损伤、肝细胞坏死，长期使用能促进肝硬化形成；长期大剂量使用大黄类制剂，可致肝细胞应激反应，诱发肝纤维化；含黄药子、川楝子的某些治疗甲状腺疾病或肝病的中成药，超量服用可致中毒性肝炎；壮骨关节丸、克银丸、消银片等，长期或超量服用也可能导致肝功能异常，增加肝细胞突变几率。尤其在自我药疗或非正规渠道购药的群体，虽大多数情况下停药后DILI可复，但反复或长期的肝损伤则为HCC发生的最重要诱因。

6. 重金属残留、农药残留以及非法添加物也可能成为潜在的致病风险因素。这些成分的存在不仅与原材料的质量控制密切相关，还可能受到生产工艺的影响。CPM制剂的质量参差不齐，可能导致不良反应的发生，尤其是在长期使用过程中，某些成分的累积效应可能加剧肝脏负担。因此，在研究CPM与HCC的关系时，应对这些潜在风险成分进行系统筛查，并对其化学结构、理化性质及体内代谢过程进行全面分析，以明确其对肝脏健康的潜在威胁。

7. 还有一些中药本身并不直接致癌，但与致癌物共同起作用时，可促进致癌作用或辅助致癌作用，这类中药包括巴豆、芫花、甘遂、大戟、狼毒等及其复方CPM。

1.遗传因素

研究表明，同一种药物在不同的人群中引起的肝脏损伤发生率不同，其中遗传因素起着关键作用。遗传基因上的差异使个体间药物代谢酶的表达活性有明显的差异，从而影响药物在肝脏的代谢，最终影响药物对肝脏的损伤程度。

2. 年龄

年龄在一些DILI中亦起着重要的作用。随着年龄的增加，DILI的风险同步升高。如英国的一项大型研究表明，相同剂量的抗结核药物异烟肼，肝脏毒性的发生率在25～34岁时为0.4%，50岁以上者为2.1%。国内许多研究同样表明老年人DILI发病率显著高于青、中年人，随年龄增长。血浆蛋白尤其白蛋白含量降低，而长期或大量服用与白蛋白结合率高的药物，易发生中毒反应。老年肝功能的降低和血流量的减少，药物代谢酶活性也均降低，致使药物的代谢变缓慢，易蓄积而增加毒性。另外，老年人基础状况较差，可能合并多种基础疾病，出现合并用药发生不良的药物相互作用，增加肝毒性。

3. 性别

有研究表明，女性的DILI发病率较男性高，49岁前男性和女性发病率相同，但49岁之后女性发病率为男性的2倍。与男性相比，女性以肝细胞型肝损伤多见，预后较差，重症肝炎肝衰竭的比例较高。但我国的一项大型多中心回顾性调查显示，男女之比为1.01：1，结果相近。

4. 基础疾病

研究表明，某些疾病会增大DILI的发病率，与疾病本身引起肝细胞及肝功能的改变有关。如CHB患者药物代谢酶的活性降低，谷胱甘肽、白蛋白水平也较正常人低，肝血流减慢，药物代谢水平及排泄水平均降低，药物更易蓄积。二者合并会加重肝细胞坏死与纤维化，增加HCC发生几率。

5. 饮酒

有研究发现，饮酒能增加某些中成药DILI的风险。乙醇是体内多种代谢酶的诱导剂，长期饮酒者体内的乙醇含量较高，能使多种代谢酶活性增高，使机体代谢产生毒性产物的能力增强，从而使药物诱导肝损伤的危险增大。同时长期饮酒本身会引起肝细胞损伤，服用某些药物时，更易导致肝损伤。饮酒还能消耗体内的谷胱甘肽，使药物代谢产生的毒性物质及氧自由基不能及时清除，导致肝细胞损伤。饮酒能增加对乙酰氨基酚肝毒性。

6. 营养状况

营养不良也增加了药物引起的肝损伤的风险。中毒性肝损伤与药物的浓度和肝脏清除力有关。血浆白蛋白量降低，使药物与血浆蛋白的结合降低，药物从血浆中清除速度减慢，游离药物浓度增加，增加了药效的同时也增加了药物对肝脏的毒性作用。如对营养不良患者抗结核药物性DILI的发病率显著增高，用药前低蛋白血症出现药物性肝功能损害是非低蛋白血症的2.3倍。