近日，来自空军特色医学中心神经内科石进教授研究团队的最新成果《Effect of DL-3-n-butylphthalide on Cerebral Hypoperfusion Due to Atherosclerotic Stenosis：A Multicenter，Double-blind，Randomized Controlled，Preliminary Trial》在CNS Drugs杂志发表（IF：7.4），该成果表明，丁苯酞能够显著改善大动脉粥样硬化性狭窄导致的慢性脑低灌注。

研究背景

脑大动脉粥样硬化（LAA）是全球缺血性卒中及卒中复发的主要病因，其引发的慢性脑低灌注不仅影响脑部供血，更与神经认知障碍的发生发展密切相关。虽然血运重建是改善脑血流的最直接方法，但并不适用于所有患者。对于颅外动脉狭窄，17%的症状性颈动脉狭窄患者因手术风险高而不适合颈动脉内膜切除术（CEA）或颈动脉支架植入术（CAS）。对于颅内动脉狭窄，当前指南不推荐将经皮腔内血管成形术和支架植入术（PTAS）或外科搭桥术作为一线治疗。然而，脑动脉狭窄远端的灌注不仅取决于狭窄血管本身的通畅性，还取决于侧支循环状态，后者是改善脑低灌注的另一个替代靶点。目前尚无获批的治疗药物能通过增强侧支循环来改善脑低灌注，从而降低缺血性卒中风险。

研究方法

BUCTH研究是丁苯酞胶囊（NBP）迄今为止样本量最大、设计最严谨的评估改善LAA狭窄所致脑低灌注的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。研究纳入了年龄在35至85岁之间、单侧颈内动脉（ICA）或大脑中动脉水平段存在≥70%的狭窄或闭塞、同侧大脑中动脉供血区存在脑灌注不足、过去2周内无短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性卒中病史的患者，随机分配至安慰剂组和NBP组。NBP组患者每日三次口服200 mg NBP，安慰剂组患者每日三次口服20 mg NBP，进行为期4周治疗，同时按照缺血性脑血管病防治指南长期接受标准药物治疗。根据12周时大脑中动脉区域脑灌注参数（CBF/CBV/MTT/TTP）与基线脑灌注参数的比值，将疗效分为改善、稳定和恶化三类，主要疗效终点为12周时达到CBF改善的患者百分比。

研究结果

BUTCH研究最终共有485例患者被纳入意向性治疗人群，其中中位年龄（IQR）为63岁（范围56～71岁），男性323例（占66.6%）。所有入组受试者均为中国人，其中473例（97.5%）为汉族。患者来自全国38个研究中心，其中384例（79.2%）来自北方地区。共有244例被随机分配至NBP组，241例被分配至安慰剂组。在意向性治疗人群中，两组的基线特征分布均衡。

图1 患者流程图

研究显示口服丁苯酞4周后，患者12周时大脑中动脉狭窄区域CBF改善率显著高于安慰剂组（55.4% vs 43.9%），未校正RR为1.26（95% CI：1.04～1.54；P=0.020）。在校正年龄、性别、研究中心、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、超重与肥胖、既往脑缺血事件、他汀类药物、狭窄部位及程度后，该治疗效应仍具有统计学意义（RR，1.32；95% CI：1.08～1.61；P=0.006）。采用两种不同缺失数据填补方法对主要疗效指标进行敏感性分析，所得结果具有一致性。主要疗效指标的亚组分析结果与整体分析结果一致。结果表明丁苯酞可改善颈内动脉系统LAA狭窄所致脑低灌注。

图2 两组脑灌注参数变化结果的比较分析

图3 两组脑灌注参数变化结果的分布图

图4 主要结局指标的亚组分析结果

安全性方面，两组在严重不良事件（0.8% vs 0.8%；RR 0.99，95%CI 0.14～6.96，P=0.990）和总体不良反应事件发生率（6.1% vs 5.0%；RR 1.24，95%CI 0.59～2.58，P=0.575）方面无显著差异，两组安全性相当。

研究结论

本研究结果进一步证实丁苯酞可改善脑大动脉粥样硬化性狭窄所致慢性脑低灌注和缺血状态，成为该领域首个通过改善脑血流动力学障碍而降低脑动脉狭窄患者缺血性卒中的预防用药，为脑侧支循环差、不适宜血运重建的患者提供更可靠的替代方案，为现有的抗栓治疗提供重要的补充方案。此外，丁苯酞还有望拓展至预防和延缓血管性神经认知障碍领域。