李曼教授：HER2低表达乳腺癌的痛点、新指南与未来方向
近年来，人表皮生长因子受体-2（HER2）低表达乳腺癌作为一类新兴的治疗亚型，正逐步改变着临床诊疗的格局。针对这一亚型的病理检测、治疗策略优化及耐药后管理，仍是当前学术与临床实践中的焦点议题。大连医科大学附属第二医院李曼教授结合最新版中国临床肿瘤学会（CSCO）与中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）指南，系统梳理了HER2低表达乳腺癌的三大核心痛点及治疗“武器库”的升级路径。
一、HER2低表达乳腺癌的三大临床痛点
李曼教授指出，随着对HER2低表达认识的不断深入，当前临床实践中仍存在三大核心挑战：
1.病理检测与判读的精准性问题
当前HER2检测仍沿用传统“二分法”标准，难以精准识别HER2低表达群体。李教授强调，传统检测方法在判定零表达与低表达间存在误差，约40%~50%原判为HER2零表达的患者，经更敏感方法复测后可转为HER2低表达。这种动态与时空异质性提示，亟需推动检测标准化与一致性，以精准筛选可从抗体药物偶联物（ADC）治疗中获益的患者。
2.有效治疗手段仍有限
目前，基于DESTINY-Breast04研究结果，德曲妥珠单抗已成为HER2低表达经治患者的标准治疗。然而，在其前后的治疗排序、序贯策略（如不同ADC的序贯使用或“化疗假期”后复用）仍缺乏高级别循证医学证据支持。
3.疾病的高度异质性
HER2低表达并非单一群体，其与激素受体（HR）状态、PIK3CA、AKT、ESR1等多种基因突变交织，导致治疗路径高度个体化。不同分子背景患者的治疗反应差异显著，进一步加大了精准治疗的复杂性。
二、新版指南更新：CSCO与CBCS的关键调整
2026版CSCO指南在HER2低表达治疗策略上进行了重要更新，核心分层逻辑仍基于HR状态及是否接受过CDK4/6抑制剂治疗。
1.对于HR+/HER2低表达、未使用过CDK4/6抑制剂的患者，一线治疗Ⅰ级推荐仍为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
2.对于CDK4/6抑制剂经治后的患者，Ⅰ级推荐维持德曲妥珠单抗为1A类推荐，化疗为2A类推荐。
3.Ⅱ级推荐的主要变化体现在：
（1）基于药物可及性与医保政策，将戈沙妥珠单抗推荐顺序前移；
（2）基于新证据，将另一TROP2靶向ADC药物Dato-DXd从Ⅲ级推荐调整为Ⅱ级推荐。
李曼教授指出，这些更新不仅巩固了抗HER2 ADC在HER2低表达治疗中的核心地位，也正式将TROP2靶向ADC纳入治疗图谱，显著丰富了临床选择。
三、其他影响治疗决策的生物标志物
李曼教授强调，在HER2低表达患者中，HR状态是影响治疗路径的最关键生物标志物。
1.HR+患者
治疗主线为内分泌治疗，联合CDK4/6抑制剂是一线标准。当耐药后，应积极检测PIK3CA、AKT、ESR1等突变，以指导后续PI3K抑制剂、AKT抑制剂或SERD类药物的使用。
2.HR-患者
治疗更多依赖化疗与ADC药物，TROP2等靶点的检测具有潜在价值。
值得注意的是，DB-04研究事后分析显示，无论是否存在上述通路突变，德曲妥珠单抗的疗效均未受明显影响。这说明在精准靶向治疗耐药后，ADC药物可提供一种相对“广谱”的有效后线选择。
未来，B7-H3等新兴靶点及更前沿的分子标志物有望实现更精细的患者分层。
四、ADC药物耐药机制
李曼教授指出，目前对德曲妥珠单抗在HER2低表达患者中的耐药机制尚未完全阐明，初步研究提示可能涉及以下4个层面。
1.载荷相关耐药
肿瘤细胞对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂产生耐药。
2.靶点相关耐药
HER2抗原表达下调或丢失、膜蛋白结构改变、HER2表达的时空异质性。
3.细胞内过程异常
溶酶体功能异常导致载荷释放不全。
4.肿瘤微环境改变
可能介导耐药发生。
五、未来的研究方向
1.新一代ADC药物
如B7-H3 ADC，或针对同一靶点但搭载不同机制载荷的“新一代”HER2 ADC。
2.双载荷或双特异性ADC
同时搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂与微管蛋白抑制剂，规避单机制耐药。
3.联合治疗策略
ADC与化疗、内分泌治疗、AKT抑制剂（如卡帕塞替尼）等的联合应用，DB-08等研究将提供关键数据。
4.治疗理念革新
推动HER2检测从“二分法”向“连续谱”分析转变，结合耐药机制深入理解，实现后线耐药患者的精准治疗。
李曼教授总结指出，随着检测技术的进步、治疗药物的丰富及对耐药机制的深入认识，HER2低表达乳腺癌正逐步走向更加精准、分层化的治疗时代。未来，临床医生与研究人员需要在这一“连续谱”上不断探索，为患者带来更长的生存获益。
大连医科大学附属第二医院 李曼教授
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