静脉溶栓是急性缺血性卒中一线核心治疗方案，替奈普酶凭借给药便捷、疗效确切的优势，被多部国际卒中指南推荐应用。但在临床实践中，仍有相当比例急性缺血性卒中患者接受替奈普酶静脉溶栓后出现临床反应不佳的情况，表现为神经功能无改善、病情波动甚至进行性加重，多与微循环障碍、血栓再闭塞、血小板异常聚集等病理机制相关，远期致残风险显著升高。

替罗非班是糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有起效快、半衰期短等特点，在抗血小板聚集、改善微循环灌注方面具备独特药理优势，但其在无大/中等血管阻塞、非心源性栓塞且替奈普酶溶栓反应不佳等卒中人群中的应用价值，仍缺乏高级别循证医学证据。南方医院赣州医院曾国勇教授、中山大学孙逸仙纪念医院邱忠明教授牵头完成的一项多中心随机双盲安慰剂对照临床试验——INSTANT研究，系统评估了替奈普酶溶栓后序贯静脉应用替罗非班的90 d功能预后获益及安全性。研究结果于5月8日在2026欧洲卒中大会公布，并同步发表于JAMA杂志。

研究针对无大血管及中等血管阻塞、无心脏栓塞病因的急性缺血性卒中，且接受替奈普酶静脉溶栓后4～24 h内临床反应不足（神经功能无明显改善、恶化或波动）的患者，评估静脉辅助应用替罗非班对患者90 d功能结局的改善作用，同时观察其症状性颅内出血、远期死亡等不良事件发生风险，明确该治疗方案的有效性与安全性。

研究采取多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在中国37家三甲医院开展，共纳入359例急性缺血性卒中患者，入组标准为年龄≥18岁、基线NIHSS评分≥4分、影像学排除颅内出血和大/中等血管狭窄闭塞及心源性栓塞病因、替奈普酶溶栓后4～24 h判定为临床反应不足。按1:1比例随机分为替罗非班组177例、安慰剂组182例。

1.干预方案

替罗非班组：先以0.3 μg/（kg·min）负荷剂量静滴30 min，后续以0.075 μg/（kg·min）持续输注最长47.5 h；溶栓后44 h启动口服抗血小板治疗。

安慰剂组：给予匹配生理盐水同方案输注，溶栓后24 h尽早启动阿司匹林和/或氯吡格雷口服抗血小板治疗。

两组患者口服抗血小板药物均持续至90 d随访。

2.研究终点

主要终点：90 d mRS评分0～1分（优良功能结局）。

次要终点：mRS有序分布、功能独立（mRS评分0～2分）、早期神经功能改善及生活质量评分。

安全性终点：48 h症状性颅内出血、任何颅内出血及90 d全因死亡率。

1.基线特征

入组患者平均年龄66岁，女性占比39.3%；两组基线年龄、性别、高血压/糖尿病病史、基线NIHSS评分、ASPECTS评分、卒中病因及溶栓至随机时间间隔等基线资料均衡可比。卒中病因以小血管闭塞为主，占比超70%。359例受试者中358例完成90 d随访，随访依从性极高。

2.主要疗效结局

90 d优良功能结局发生率，替罗非班组63.8%，安慰剂组52.2%，风险比RR=1.22，95%CI 1.02～1.46，P=0.03，差异具有统计学意义；需治疗人数NNT=8.7，即每治疗8.7例患者即可多获得1例90 d优良功能预后。

3.次要临床结局

替罗非班组mRS整体分布更优，广义比值比1.38（P=0.04）；90 d生活质量EQ-5D-5L评分获益比1.42（P=0.03）；功能独立、独立行走生活自理及早期神经功能改善率均高于安慰剂组，但差异未达统计学阈值。

4.安全性结局

48 h症状性颅内出血，替罗非班组0.9%，安慰剂组0%；任何影像学颅内出血发生率1.7% vs 0%；90 d病死率0.6% vs 1.6%，两组出血及死亡风险无统计学差异，整体安全性良好。

对于无大/中等血管阻塞、非心源性栓塞，且替奈普酶静脉溶栓后临床反应不足的急性缺血性卒中患者，溶栓后序贯静脉应用替罗非班可显著提升90 d优良功能结局比例，且不增加症状性颅内出血及远期死亡风险，安全性可控。

该研究填补了替罗非班在小血管源性、非大血管闭塞卒中溶栓后补救治疗的循证空白，为临床处理溶栓后神经功能无改善、病情波动患者提供了新的治疗思路。研究表明，采用低剂量替罗非班、溶栓后间隔4 h启动给药的方案，可有效平衡抗血小板获益与出血风险，适合临床借鉴推广。但是，目前研究存在入组人群仅限中国患者、排除轻型卒中及大血管闭塞人群等局限性，远期仍需更大规模多族群研究验证，同时进一步探索替罗非班最佳给药时机、剂量及适宜亚组人群。