刘树伟

如果有一天，我们能在计算机里建立一个完整的“自己”——从跳动的心脏到活跃的神经元，从宏观的骨骼到微观的基因，那会怎样？这并非科幻电影的场景，而是数字人工程正在努力实现的宏伟目标。这一工程被视为人类历史上最具雄心的科学探索之一。这门利用信息技术的科学，自CT发明以来不断突破，基于冷冻铣削、断层成像及图像重建等技术，如今正成为连接形态与功能、连通现实与虚拟的重要基础性科学工程。随着信息采集、图像处理、人工智能及机器人技术的快速发展，传统数字人研究已难以满足疾病临床诊治、医学教育及药物研发等领域的实际需求，亟需将其提升为一项重要的基础性科学工程。

▋一、宏观数字人研究与应用

1994年，美国科学家率先推出可视人计划（VHP），获得一男一女两组包括CT、MRI和切片图像数据，这也标志着基于人体标本彩色断层图像开展数字人研究进入了一个全新阶段。回顾过去三十多年全球宏观数字人领域的主要进展，集中体现在以下三个方面：第一，累计获取了24套人体连续断层数据集（男性15套、女性9套）。这些数据主要由美国、韩国及中国的解剖学者借助冷冻数控铣削技术获得。笔者所在团队通过持续优化铣削工艺，现已实现冷冻铣削、断面清洁、数据采集与存储的全流程自动化，最小断层厚度可达30 μm，分辨率高达16000像素×26000像素，色彩逼真，达到了同类图谱的国际领先水平。第二，开展了系统的三维数字人体建模工作。依托上述连续断层数据，研究人员先后建立了体素人（VOXEL-MAN）、韩国数字人及中国数字人等三维模型，并构建了人体主要器官、血管、淋巴结及神经的三维或四维计算机模型。第三，开发了多款数字解剖学教学软件。上述宏观数字人成果已在人体解剖学教学、影像学疾病诊断、外科手术方案设计以及大众科普等多个领域发挥了重要作用。

▋二、介观数字人研究与应用

介观数字人是近期兴起的生物医学与信息科学交叉的前沿领域，旨在通过高分辨率显微成像、在毫米到微米尺度数字化建模，构建人体从细胞到器官的精细三维图谱，旨在填补传统的宏观数字人（器官、系统水平）与微观数字人（组织、细胞、分子水平）之间的尺度空白，尤其强调整体器官或区域内部的精细三维组织构筑。目前主要的研究有：（1）利用组织学技术开展数字人研究。代表性成果有美国的Allen脑图谱、德国的Bigbrain和荷兰的数字胚胎，均是使用标本切片数据，从而实现了从细胞至整体的计算机三维建模。（2）利用显微影像学方法，开展数字人研究。当前，Micro-CT和Micro-MRI的分辨力已达到微米水平，又称µCT或MR显微镜，英国伦敦大学学院还推出了分层相位对比CT（HiP-CT），均为在微米水平显示细胞形态与功能提供了工具。（3）利用显微光学断层成像（MOST）开展数字人研究。该技术适用于尼氏（Nissl）、高尔基（Golgi）、苏木精-伊红（HE）等传统组织染色方法，能实现组织切片、光学成像、图像配准的全自动化（图1）。介观数字人研究为疾病的早期诊断与早期治疗、药物研发等工作提供了技术支撑。

图1 揭示海马微血管立体构筑的显微光学断层成像技术（作者科研团队提供）

▋三、微观数字人研究与应用

微观数字人是在细胞、分子甚至基因、蛋白水平上构建的人体数字模型，是数字人技术向亚微米尺度的深化，将为生物医学研究提供革命性的工具，最具有代表性的工作是2016年在欧洲发起的人类细胞图谱（HCA）计划。超分辨率荧光显微镜与电镜关联技术先用荧光标记特定蛋白进行活细胞动态观察和定位，再对同一区域进行电镜成像，将功能信息与超高分辨率结构信息精确对应。荧光显微光学断层成像（fMOST）技术能对生物大样本进行亚微米水平三维成像，可在单细胞水平上实现形态学定量分析和三维可视化。组织透明技术可对组织进行脱脂和脱色，从而实现对不同器官的透明化处理，能在单器官水平乃至整个生物体水平上以细胞到亚细胞分辨率进行全面、高清晰度的三维立体成像。冷冻电子断层扫描术（Cryo-ET）将冷冻样品在透射电镜下从不同角度倾斜成像，然后通过计算重构成三维模型，其最大优势是样品处于近生理的冷冻含水状态，无需染色和脱水，能观察大分子复合物的原生结构。

▋四、数字人研究的发展方向

当前，数字人研究在多学科学者的协作下，正从宏观向介观与微观、从单纯形态向结合功能与代谢、从正常向结合疾病诊治、从通用模型向个体孪生、从静态图像向动态立体和从银屏向具身等方向快速转变。具体来讲，将突出以下发展方向：

第一，推进生理生化数字人研究。形态与功能相结合是数字人研究的基本原则之一。从宏观到微观层面的生物电活动数字化与虚拟化，均需将形态与功能信息整合。离子通道、受体、亚细胞结构的形态与功能，乃至决定这些特征的基因位点与蛋白质，都是亟待深入探索的重要课题。

第二，发展临床数字人研究。借助影像大数据与人工智能技术，联合外科医师，围绕临床手术开展适用于实际诊疗的数字化、虚拟化及智能化研究，探索新型手术入路与术式，应成为数字人研究的主战场之一。

第三，开展并完善教学数字人研究。生成式人工智能及知识图谱技术的发展与应用，促使我们重新审视教学内容。如何更实时、逼真、动态立体且简单易用地展示复杂的人体结构与功能，仍是数字人研究的重要目标。实虚结合、自主学习和研究性学习已成为医学教育与科普的重要发展方向。

（作者：山东大学断层解剖与数字人研究院  刘树伟）