大动脉狭窄是我国缺血性卒中的主要病因，临床上许多患者在经过规范药物治疗后仍面临卒中复发的风险。针对这一临床难题，空军总医院石进教授带领团队开展了系列探索性研究，证实丁苯酞可改善脑动脉粥样硬化性狭窄所致的慢性脑低灌注，为无法接受血运重建的患者提供了新的治疗选择。本期内容特邀石进教授，从脑动脉狭窄致卒中的发病机制、临床困局出发，结合丁苯酞的循证研究历程及BUTCH研究成果，深度解读丁苯酞在脑低灌注干预中的价值与前景。

脑动脉狭窄致缺血性卒中的机制与临床困局

大动脉粥样硬化性狭窄是缺血性卒中的重要病因，在我国缺血性卒中患者中占比高达40%以上。石进教授表示，当颅内或颅外动脉发生严重狭窄时，主要通过两种机制引发缺血性卒中：一是栓塞机制，即狭窄血管内斑块破裂造成远端栓塞，形成动脉到动脉的栓塞；二是低灌注机制，严重的脑动脉狭窄引起远端血流动力学障碍，导致脑部慢性低灌注，这种状况容易引发分水岭梗死。

临床数据表明，低灌注在颅内动脉粥样硬化性狭窄所致脑梗死的发病机制中约占50%，且与不良预后密切相关。慢性低灌注不仅参与认知功能障碍的发生和发展，还显著增加卒中的复发和死亡风险。

目前临床上改善脑动脉狭窄远端慢性低灌注的方法包括药物治疗、血管内治疗等，但这些方法在实际应用中均面临诸多困境。石教授通过对颅内动脉狭窄相关研究进展的简要分析，梳理了诊疗现状。他表示，既往多项血管内治疗试验（如SAMMPRIS、CASSISS、VAST、VIST等）显示，血管内治疗围手术期及远期疗效并不优于强化药物治疗，搭桥手术甚至较药物治疗效果更差。因此，药物治疗仍是颅内动脉狭窄二级预防的首选措施。然而，强化药物治疗仍面临高复发挑战，年卒中复发率超过12%，若合并危险因素较多，年复发率可能超过20%。更关键的是，目前的强化药物治疗并未包括针对改善脑低灌注的治疗。

丁苯酞改善慢性低灌注的循证溯源

基于上述临床困境，增加侧支循环成为一种可行的替代策略，但临床现有药物难以满足这一需求。丁苯酞是我国自主研发的Ⅰ类化学新药，上市已有20余年，具有独特的作用机制。既往动物实验表明，丁苯酞能促进血管新生，显著增加慢性脑低灌注大鼠的脑血流量，有效改善脑组织的缺血状态。临床研究亦显示，丁苯酞可提升动脉粥样硬化性狭窄患者的脑血流自动调节能力，提高血流储备。

基于丁苯酞明确的促侧支循环开放和改善低灌注机制，石进教授团队早在10年前便开始探索丁苯酞在脑动脉粥样硬化性狭窄所致慢性脑低灌注中的应用。前期开展了一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入120例患者，通过单光子发射计算机断层成像术评估脑血流量。结果显示，丁苯酞能够改善颈内动脉狭窄后的低灌注状态，与对照组比较具有明显改善局部血流量的作用。但该研究存在单中心设计、样本量较小、采用单光子发射计算机断层成像术而非当前广泛使用的灌注评价手段等局限性。

为进一步明确丁苯酞的治疗价值，石教授带领团队于2021年启动了一项多中心、大样本研究——BUTCH研究，采用CT灌注成像这一目前常规的血流灌注评价手段，验证丁苯酞改善脑动脉粥样硬化性狭窄所致慢性脑低灌注的疗效及安全性。

BUTCH研究：多中心证据链

据石教授介绍，BUTCH研究采取多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，覆盖全国16个省份、48家中心。纳入标准为单侧颈内动脉或大脑中动脉M1段重度狭窄患者，既往有缺血事件但近两周未发生短暂性脑缺血发作或脑梗死，且CT灌注成像证实狭窄同侧存在低灌注。研究排除双侧病变、计划血运重建、大面积梗死等患者。

研究最终纳入485例意向性治疗人群，其中244例随机分配至丁苯酞组（200 mg，每日三次），241例随机分配至安慰剂组（20 mg无效剂量，每日三次），疗程4周，12周评估主要疗效。

研究结果显示，口服丁苯酞4周后，患者12周时大脑中动脉狭窄区域脑血流量改善率显著高于安慰剂组（55.4%对比43.9%），绝对值提升约12个百分点。未校正相对危险度为1.26，校正多种混杂因素后治疗效应仍具有统计学意义。亚组分析结果与整体分析结果一致。该结果与前期单中心探索性研究结果基本一致，证实了丁苯酞可改善颈内动脉系统动脉粥样硬化性狭窄所致的脑低灌注。

从“治卒中”到“防复发”：BUTCH研究阳性结果的临床转化意义

石进教授表示，BUTCH研究的阳性结果对于不适合血运重建患者的治疗路径具有重要改变意义。对于颅外脑动脉狭窄，手术或血管内治疗并不能覆盖所有患者，相当一部分患者因严重钙化、主动脉弓解剖异常等情况不适合手术，或不愿接受手术，丁苯酞为这类患者提供了无创替代方案。对于颅内动脉狭窄，目前仍缺乏理想的治疗手段，药物治疗效果有限，丁苯酞可作为脑动脉狭窄后预防急性缺血事件、预防缺血性卒中的药物，实现从急性期治疗向预防性应用的拓展。

在降低卒中复发率和预防认知障碍方面，慢性脑低灌注与血管性认知障碍的发生发展密切相关。丁苯酞改善脑动脉狭窄后低灌注的作用，为其在认知障碍特别是血管性痴呆领域的应用提供了理论依据。已有部分研究中心的结果显示了其潜在的临床意义。

展望未来：聚焦低灌注干预，共探临床突破方向

石进教授指出，脑动脉狭窄所致的低灌注既是当前临床面临的难点，也是亟待突破的关键问题。目前可供选择的干预手段较为有限，主要包括血管内治疗、外科手术、药物治疗及相关器械辅助等，这些方法可能具有一定作用。然而，就现阶段能够获得高等级循证医学证据支持的治疗策略而言，丁苯酞已处于较为领先的地位。石进教授期望，未来能够将丁苯酞真正应用于脑动脉狭窄后低灌注的二级预防，而这一方向仍有诸多内容值得深入探索与研究。

石进 教授

空军总医院

空军总医院神经内科 主任医师

全军神经内科专业委员会副主任委员

担任《中华神经科杂志》《中华神经医学杂志》《中国脑血管病杂志》《中华老年心脑血管病杂志》《中国新药杂志》等十余家杂志编委。