从无解到可治 四大科技创新系统攻克中晚期胰腺癌治疗难题 | 科技奖·一等奖
胰腺癌恶性程度高，五年生存率不足10%，被称为“癌中之王”。其中，中晚期患者易发生远处转移，且侵犯重要血管无法通过常规手术切除，缺乏有效药物，生存期仅4~6个月。中晚期胰腺癌的治疗是世界性难题，提高其疗效是改善胰腺癌整体预后的关键。浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授带领团队开展了“中晚期胰腺癌治疗关键技术创新及应用”项目，创建了中晚期胰腺癌治疗多项关键技术，解决了方案缺乏、疗效欠佳等关键临床问题，在患者救治、学科发展、人才培养等方面成效显著，推动了我国中晚期胰腺癌治疗水平整体提升。该项目荣获2025年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。
▋创新胰腺癌全身治疗新方案
由于胰腺癌耐药性和患者对化疗药物不耐受，我国胰腺癌患者长期缺乏有效全身治疗手段。研究团队发现胰腺癌细胞存在氨基酸和腺苷代谢失调，证实癌细胞生长侵袭高度依赖谷氨酰胺，基于谷氨酰胺代谢特点发现胰腺癌细胞嘧啶代谢途径比正常细胞冗余性大，靶向该途径药物剂量窗口大。基于此，项目组提出“以退为进”的化疗方案设计理念，精准设定5-氟尿嘧啶浓度和给药方式，在维持癌细胞药敏性同时降低药物对正常细胞毒性，创立了mFOLFIRINOX化疗方案（奥沙利铂68 mg/m2、伊立替康135 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、5-氟尿嘧啶2400 mg/m2静滴46小时）。该方案高龄患者耐受度好，与国际同类方案相比，粒细胞减少、乏力、呕吐、腹泻等严重不良反应率均明显下降；与传统国内方案相比疗效提升3倍，实现了“高效低毒”；使中晚期患者常规手术切除率提升34.1%，根治切除率达78.6%，中位生存时间27.7个月，与早期患者相当。
免疫逃逸与胰腺癌治疗抵抗密切相关，项目组从胰腺癌细胞及肿瘤微环境入手探究免疫逃逸的关键生物学机制，阐明了胰腺癌免疫治疗基本无效的根本原因，基于此开发多种免疫治疗新方案。项目组挖掘NEK2等关键调控靶点，绘制程序性细胞死亡配体1（PD-L1）多级调控网络；率先将程序性死亡受体1（PD-1）单抗与自主创立的mFOLFIRINOX化疗联合建立系统治疗方案，使转移性胰腺癌治疗有效率由24%提升至50%；解析免疫抑制性微环境特征，开发免疫刺激型溶瘤病毒VG161、VG201，实现个体化免疫激活并破除肿瘤免疫抑制状态，为晚期患者提供了治疗新手段。
▋创建胰腺癌多组学疗效评估与复发监测新平台
基于肿瘤标志物CA19-9和传统影像学方法评估胰腺癌治疗疗效和监测术后复发存在特异性不足、敏感度有限以及滞后性等诸多弊端，项目组率先将外周血“免疫力解码”概念用于胰腺癌疗效评估，开发了iPBIScore胰腺癌疗效评估液体活检新方法；国际上率先提出间质表型循环胰腺癌细胞捕获思路，成功研发用表面波形蛋白（CSV）检测循环胰腺癌细胞的技术，结合CA19-9建立胰腺癌复发监测平台；建立了用CSV阳性循环胰腺癌细胞数量评价mFOLFIRINOX化疗后肿瘤负荷变化的技术方案，精准预测患者预后；建立目标区域高深度测序和低深度全基因组测序的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测分析方法，确定了ctDNA变异的检测分析可用于监测疗效和评价预后，同时还可以分析胰腺癌转移过程中的基因组变异演化特征，为胰腺癌系统治疗疗效评估和疾病进展评估提供了重要技术平台。
此外，项目组深度挖掘术前增强MRI的影像组学信息，建立了复发高危人群筛选预测模型，结合液体活检技术能进一步提高复发监测的灵敏度，有助于临床实践中指导复发高危患者术后随访。
▋创立中晚期胰腺癌联合自体小肠移植手术技术新体系
针对无法通过常规手术切除的中晚期胰腺癌患者，项目组开创性地将胰腺癌常规手术与小肠移植手术结合，提出先切除小肠再切除肿瘤的“二步法”新术式，大幅缩短热缺血时间，显著减轻肝脏和小肠缺血再灌注损伤，并建立了一整套术前评估、手术方式个体化选择标准及围手术期管理流程。同时，项目组根据肿瘤解剖部位和血管侵犯范围，制定了相应切除范围、切除顺序、血管及消化道重建方式，提出联合自体小肠移植的胰十二指肠切除术、联合自体小肠移植的胰体尾切除术和联合自体小肠移植的全胰切除术三种术式，形成完整技术体系并编撰成书，使中晚期患者手术切除率提升至67%，手术成功率达95%。
▋建立中晚期胰腺癌术后快速康复新路径
中晚期胰腺癌手术难度大，并发症多，术后恢复慢。项目组在国内率先制定了早期饮食、前置镇痛、积极抗凝、早期活动等围手术期管理技术，明确了实施时间点、用法用量和个体化调整方案，术后住院日缩短5.4天；揭示胰腺术后加速康复失败高危因素，提出加速康复院外延续性理念和实践方案，大幅改善患者院外自主进食恢复和营养状况。为降低术后胰瘘发生率和严重度，项目组提出“胰瘘三角”理念，将患者整体、胰腺局部和吻合技术作为胰肠吻合选择核心因素，解决了如何科学选择胰肠吻合方式的问题，使中重度胰瘘发生率由17.6%降至3.1%。针对术后重度胰瘘，项目组在国际上首创先行胰液外引流后再行窦道空肠架桥吻合的手术策略，有效降低胰瘘处理难度，相比传统术式手术时间由5小时减至2小时，住院时间由20余天减至1周内，在不增加并发症的前提下保留了正常胰腺外分泌功能。
▋结语
该项目建立了符合我国国情的中晚期胰腺癌治疗新体系，多项技术写入相关指南，并在全国25家胰腺中心和163家基层医院推广应用，累计惠及患者超3万人，培养相关专业人才三千余人，极大地推动了我国胰腺癌诊治水平的整体进步。mFOLFIRINOX化疗方案对比国际标准方案单次治疗费用下降约20%，严重不良反应率降低50%；加速康复技术使术后平均住院时间缩短31.5%，明显减少了临床治疗及护理工作量，以较少的医疗资源实现了较大的社会效益。该项目以其系统性创新和广泛推广应用，为中晚期胰腺癌患者带来了实实在在的生存获益，显著提升了我国胰腺癌领域的科技自主创新能力、临床诊治整体水平和国际影响力，提高了医疗资源使用效率，建立了高水平人才梯队，以科技创新助力健康中国建设。
（整理/左舒颖）
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