近年来，补体抑制剂的开发及其在肾脏病中的应用成为国际热点。ISN和KDIGO分别组织了一系列研讨会，针对补体在肾脏疾病发病机制中所发挥的作用、补体抑制剂应用等前沿问题进行专题研讨，从而在肾脏病领域开辟了新的研究方向——补体与炎症。

北京大学第一医院 赵明辉教授

补体是天然免疫的重要组成部分，在维持人体内环境稳定中发挥重要作用。补体系统既可以抵御致病微生物、清除免疫复合物和凋亡的组织和细胞，同时也可因过度活化导致自身炎症反应。补体活化有3条途径，即经典途径、凝集素途径和旁路途径；补体活化引起炎症反应主要基于3类补体成分：终末活化产物膜攻击复合物（MAC），裂解产物形成的趋化因子C3a、C5a，调理素C3b。

KDIGO于2024年把肾小球疾病划分为4组并详细介绍了其补体活化的可能机制和补体抑制剂的应用前景。其中不典型溶血尿毒综合征（aHUS）、C3肾小球病（C3G）和免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）是补体异常活化直接导致的疾病，补体抑制疗法获益最大。而IgA肾病、膜性肾病、狼疮肾炎、ANCA相关小血管炎和抗磷脂综合征等，补体作为炎症的放大因素也不同程度参与了其发病机制，因此也可能通过抑制补体活化减轻乃至延缓疾病进展。

目前我国已经在肾脏病中获批的补体抑制剂为靶向C5的伊库珠单抗和靶向B因子的小分子药物伊普可泮。本文重点介绍aHUS和C3G。

aHUS属于血栓性微血管病（TMA）的一种。发病率为0.2/百万～1.9/百万，在补体抑制剂可及之前，成人患者起病后1年内约50%发展至终末期肾脏病（ESKD），死亡率可达25%。但该病仍依赖排除性诊断，全球范围内对该病普遍认知不足。首先需要依据临床三联征——微血管病性溶血（MAHA）、血小板减少和脏器损伤来确定是否存在TMA；其次需要排除血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和志贺毒素相关的溶血尿毒综合征（HUS）；再次需要明晰是否存在继发因素，才能确诊原发性aHUS。目前认为aHUS属于补体旁路途经异常活化直接导致的系统性疾病。患者发病多为补体成分的基因变异叠加触发因素，导致血管内皮损伤所致。补体基因变异主要见于H因子/H因子相关蛋白、C3、B因子、I因子CD46，主要的触发因素包括感染、妊娠、药物等。早期诊断、去除触发因素、及时应用靶向C5的补体抑制剂如伊库珠单抗，可显著改善患者肾脏和生存的预后。治疗时长和停药时间取决于基因变异的易感背景。

C3G是另一种补体旁路途径异常活化，补体活化产物在肾脏沉积所致的罕见病。既可以存在补体成分基因变异，也可能存在针对补体成分的自身免疫。该病确诊依赖肾活检免疫病理，还需要排除感染后肾炎和异常免疫球蛋白血症。C3G主要累及青少年，在补体抑制剂可及之前，约50%患者10年内进展至ESKD。目前，靶向B因子的伊普可泮已经获批用于治疗C3G，可显著降低患者蛋白尿，延缓eGFR下降的速度。但其长期疗效有待进一步研究证实。

补体抑制剂也已经用于其他多种肾小球疾病的治疗，如靶向C5a或C5a受体用于ANCA相关小血管炎，靶向B因子和C3用于IgA肾病和IC-MPGN等。

补体活化在多种肾脏疾病发病机制中发挥的作用正日益得到重视。国内外在研的针对补体不同靶点的新药众多，囊括了补体活化级联反应的多个关键环节。其适应证也从补体直接介导疾病拓展到常见肾脏病。可以预见，补体抑制疗法有望为肾脏病领域提供一系列全新的治疗手段。