昝涛

病理性瘢痕包括增生性瘢痕与瘢痕疙瘩，是创面修复异常导致的纤维化性疾病，长期以来缺乏稳定有效的治疗策略。随着成纤维细胞活化、炎症放大及异常基质沉积等关键机制逐渐被认识，病理性瘢痕治疗正从经验性表型干预迈向机制驱动的精准靶向治疗时代。本文围绕病理性瘢痕靶向治疗的发展现状，概述经典纤维化通路、炎症与免疫调控及精准局部递送策略的新进展，并重点讨论IL-11作为新兴抗纤维化靶点的潜在价值及其临床转化前景。

▌从表型到机制：为何病理性瘢痕需要靶向治疗？

正常创面修复通常在炎症消退后逐渐恢复组织稳态。然而，部分患者在创伤、手术或烧伤后却会出现持续性的成纤维细胞活化和细胞外基质沉积，最终形成病理性瘢痕，主要包括增生性瘢痕与瘢痕疙瘩。病理性瘢痕具有持续性生长、高复发率等特点，可导致局部隆起、瘙痒、疼痛和挛缩畸形，长期以来是整形外科与创面修复领域的重要治疗难题。

病理性瘢痕治疗主要依赖手术切除、药物局部注射、激光、放疗及压力治疗等传统方法，但总体疗效仍不稳定，高复发率依然是临床难题。究其原因，多数现有治疗聚焦于表型控制，即针对瘢痕外观和症状进行广谱干预，尚未对驱动病理性瘢痕发生发展的核心分子机制进行精准调控。近年来，随着与成纤维细胞活化、炎症放大、机械转导及异常基质沉积相关的关键信号被识别，病理性瘢痕治疗也逐渐从基于表型的经验性干预，转向以机制为核心的精准靶向治疗。

▌病理性瘢痕靶向治疗的发展现状

（一）经典纤维化通路

转化生长因子-β（TGF-β）长期以来被认为是瘢痕形成的核心调控因子。一方面，已有药物如吡非尼酮可通过减弱TGF-β1相关信号减轻纤维化反应，在增生性瘢痕早期临床中显示出改善潜力；另一方面，基于不同TGF-β亚型在组织修复中的功能差异，外源性补充重组人TGF-β3干预也被探索用于抑制瘢痕形成。然而，这些策略虽在早期研究中展现出一定的前景，但后续临床转化效果却有限，单纯依赖单一纤维化通路可能难以获得稳定疗效。

在此基础上，研究者进一步关注位于TGF-β下游的结缔组织生长因子（CTGF）及参与异常血管生成的血管内皮生长因子（VEGF）。CTGF被认为是介导细胞外基质沉积与组织硬化的重要效应因子，而VEGF则与病理性瘢痕早期充血和异常血管反应密切相关。在病理性瘢痕领域，针对CTGF的治疗仍处于早期研究阶段，其长期疗效和临床适用范围仍需进一步验证。

（二）炎症与免疫调控

随着对病理性瘢痕炎症微环境认识的深入，炎症与免疫相关通路逐渐成为新的干预重点。Janus激酶/信号转导与转录激活因子（JAK/STAT）通路在炎症放大、成纤维细胞活化及纤维化维持过程中发挥关键作用，初步临床观察显示，托法替布可改善部分难治性瘢痕疙瘩的体积和症状。此外，以IL-4和IL-13为代表的2型炎症通路也受到关注。靶向IL-4和IL-13信号的生物制剂度普利尤单抗可有效改善患者的炎症或瘙痒症状，但尚缺乏高质量临床证据。不同病理性瘢痕在炎症程度、细胞组成及信号依赖性方面存在显著异质性，并非所有患者均能从同一靶向策略中获益。如何实现患者分层和精准治疗，已成为当前研究的重要方向。

（三）精准局部递送策略

病理性瘢痕具有局部病变特征，传统全身给药易导致局部药物浓度不足及全身不良反应，而局部注射又存在维持时间有限和重复给药负担较重等问题。因此，药物的精准局部递送逐渐成为病理性瘢痕靶向治疗转化的重要方向。近年来，以小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）为代表的核酸治疗逐渐兴起，例如靶向CTGF的局部siRNA治疗已在早期研究中显示出一定改善潜力。与此同时，可溶性微针、纳米颗粒、水凝胶及局部缓释系统等新型递送平台的发展，也为提高药物在瘢痕组织中的靶向效率提供了新的可能。

▌IL-11：连接皮肤再生与纤维化的双刃剑

在众多新兴纤维化靶点中，IL-11逐渐受到关注。早期研究多认为IL-11具有抗炎及组织保护作用，但近年来研究显示，IL-11作为TGF-β等经典促纤维化信号的重要下游效应节点，在肺、肝、肾及心脏等器官纤维化中发挥着关键作用，靶向IL-11信号可显著减轻纤维化程度并改善组织重塑。

在皮肤组织中，IL-11主要由真皮成纤维细胞表达，并在组织损伤及病理性瘢痕形成过程中逐渐上调。病理性瘢痕组织中IL-11及其相关信号呈异常激活状态，其持续高表达可能促进成纤维细胞活化、胶原过度沉积及异常细胞外基质重塑，从而推动病理性瘢痕持续增殖与高复发倾向。

同时，IL-11的生物学作用可能并非完全局限于促纤维化。已有研究发现，IL-11在低等动物附肢再生及机械力诱导的扩张皮肤生长过程中可能参与组织重塑。相较于完全抑制或持续增强IL-11信号，如何在特定时间窗口和局部微环境中实现精准调控，可能是未来IL-11靶向治疗实现临床转化的关键。

值得关注的是，IL-11靶向治疗正逐步从基础研究迈向临床转化阶段。目前，针对IL-11通路的相关药物已进入纤维化疾病临床研究阶段。有研究表明IL-11有望成为病理性瘢痕领域少数真正进入临床验证阶段的新兴抗纤维化靶点之一。

▌靶向治疗时代的挑战

近年来，病理性瘢痕靶向治疗虽取得了快速发展，但真正实现精准、稳定和可推广的临床应用仍存在挑战。首先，病理性瘢痕具有显著异质性，不同患者在炎症程度、分子驱动通路及疾病阶段等方面存在差异，并非所有患者都能依赖相同的致病机制，因此如何识别潜在获益人群、建立患者分层策略是靶向治疗成功转化的重要前提。其次，病理性瘢痕发生发展具有明显动态变化特征，治疗时间窗的选择同样关键，干预过早可能影响正常修复，而干预过晚则可能错失最佳治疗时机。此外，如何实现更高效、持续的局部递送，以及建立更加客观、可量化的疗效评价体系，也仍是病理性瘢痕精准治疗面临的重要挑战。

▌展望

尽管病理性瘢痕靶向治疗仍面临诸多挑战，但近年来其他纤维化疾病领域的突破也提示了该领域的广阔前景。例如，针对特发性肺纤维化的多靶点酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布和广谱抗纤维化药物吡非尼酮已相继获批上市，表明针对关键纤维化通路进行干预具有明确的临床转化潜力。相比之下，病理性瘢痕目前尚无获批的靶向抗纤维化药物，但随着对关键致病机制及新兴靶点研究的不断深入，以IL-11等为代表的机制导向治疗有望推动病理性瘢痕从对表型的经验干预迈向对机制的精准治疗。

（作者：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科  王紫馨 黄昕 昝涛）