AD血液标志物与风险基因及共病的关联机制——山东省立医院杜怡峰/侯婷婷教授MIND-China队列血液标志物研究进展
阿尔茨海默病（AD）病理机制复杂，除了β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau的神经原纤维缠结（NFT）外，还存在神经炎症、突触损伤、血管损伤等多种病理机制。AD起病隐袭，在出现临床症状前十几年或者二十几年，已有相关病理机制开始启动。因此，在人群中动态监测AD病理发生发展过程是解码AD的关键和难点所在。
既往基于PET或者脑脊液的检测手段虽然能够准确地反映脑内病理，但是受限于检测手段，无法在自然人群尤其是尚未有痴呆症状的人群中开展，因此导致我们至今无法在自然人群队列中探测AD全病程演变过程及影响因素。随着检测技术的提高，当前已经在外周血中发现了一些AD特异标志物，为我们开展临床研究提供了极大的便利。在这样的背景之下，山东第一医科大学附属省立医院杜怡峰、侯婷婷教授带领团队开展了长达十余年的队列研究，借助血液标志物在自然人群队列中阐释了可干预危险因素如何促进痴呆的发生发展，并通过纵向队列研究阐释疾病规律以探索干预窗口及预测方法。
血液标志物的现状与进展
2024年阿尔茨海默病协会（AA）发布的AD诊断和分期修订标准指出，血液生物标志物在AD诊断与分期中扮演着日益重要的角色。其中，核心1类诊断性血液标志物主要有p-tau181、p-tau217和p-tau231，尤其p-tau217被认为具有极高的准确度，其阳性可独立用于确立AD病理诊断；此外，Aβ42/40比值也可作为支持性诊断指标。核心2类分期与预后血液标志物主要包括p-tau205和MTBR-243，用于反映tau蛋白聚集与疾病进展程度。其他非特异性血液标志物中，神经丝轻链蛋白（NfL）反映神经变性，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）反映星形胶质细胞炎症反应，两者虽不能诊断AD，但对评估病情活动度和进展速度有重要价值。
1.AD核心病理指标：p-tau217，p-tau181，Aβ42/40比值（simoa平台）。
2.AD其他病理标志物
（1）反映神经炎症标志物：GFAP（simoa平台）；
（2）反映神经退行性变标志物：NFL，BD-tau，t-tau（simoa平台）。
3.系统性炎症标志物
（1）反映外周血管损伤标志物：sICAM，sVCAM（MSD平台）。
（2）反映外周炎症水平标志物：TNF-α、IL-6、IL-17、IL-8等（MSD平台）。
4.遗传标志物：基因组数据（ASA）。
1.借助血液标志物阐释了AD的可干预风险因素如何影响AD痴呆的发生
（1）心脑血管代谢疾病（脑卒中、心脏疾病，2型糖尿病、肥胖）显著增加AD的患病风险，这种风险在男性中更为明显。心脑血管代谢疾病主要通过加速神经退行性病变促进痴呆发生。
（2）胰岛素抵抗指数（TyG）不仅与罹患AD风险增高有关，还与老年人更差的认知功能与更多的脑萎缩相关。我们进一步发现，胰岛素抵抗主要通过影响Aβ代谢影响AD发生。
（3）无论何种年龄，罹患高血压均与老年阶段认知水平下降相关，尤其是在CD33基因rs3865444位点CC型携带者中更为显著。这可能与rs3865444位点CC型携带者出现更多的血管重塑及灌注减低有关，提示小胶质细胞介导的炎症反应在高血压引起的认知损害中发挥重要作用。
（4）采用LIBRA index评价生活方式的健康程度，发现不健康的生活方式与老年人更差的认知功能相关，这种相关性在CD33基因rs3865444位点CC型携带者中更为强烈，提示炎症在老年期认知功能损伤中的作用。
（5）老年期的体力衰弱、社会心理衰弱是认知损害及罹患AD的独立风险因素，老年期衰弱的老年人可表现出更高的p-tau217水平。
（6）认知储备可以有效延缓AD痴呆的发生，甚至能抵抗APOEε4基因带来的遗传风险。与认知储备对认知的保护作用主要通过大脑网络的高效利用而不影响病理的传统认知不同，我们发现认知储备对抗基因风险的作用可能通过减少AD核心病理（p-tau217）而实现。
2.依托MIND-China队列对中国人的AD遗传风险的探索
（1）研究在中国人群中证实，TOMM40对AD患病风险的影响并非仅仅来源于与APOEε4基因的连锁不平衡，TOMM40的变异可以独立地修饰或改变AD的风险。
（2）建立了基于中国自然人群罹患AD的多基因风险评分，验证了其与AD核心病理（Aβ42/40、p-tau217、p-tau181）密切相关，联合年龄、性别及教育程度，可以有效预测4年内痴呆发生风险，C-index可达到0.8。
3.在自然人群中探讨如何利用p-tau217等早期标志物在痴呆前阶段实现生物学定义及病程管理
（1）在中国自然人群中探讨了p-tau217、p-tau181和GFAP等新标志物的分布特点及影响因素，发现APOE基因型、体重指数（BMI）、腹围、吸烟、饮酒、肾功及是否罹患高血压影响标志物水平，提示我们在标志物应用时要考虑到这些因素的影响。
（2）脑源性tau在中国人群中同样与AD核心病理密切相关，相较于p-tau217主要用于早期诊断，BD-tau是一个反应Aβ病理诱导神经退变的标志物。
（3）老年阶段罹患多种共病是普遍现象，我们发现罹患呼吸系统共病的患者对p-tau217产生水平有显著影响。提示呼吸系统功能变化在AD发生发展中存在潜在的病理机制。
（4）我们在自然人群队列里发现，采用p-tau217单cut-off值定义生物学AD，65岁以上生物学AD的总体患病率在20%左右。与既往认知不同，生物学AD的患病率并未展现出性别差异。
杜怡峰、侯婷婷教授团队借助血液标志物，在自然人群中系统探讨了痴呆的可干预风险因素影响AD发生发展的机制以及与风险基因的交互作用。同时，借助早期诊断标志物探讨在痴呆前阶段进行AD早期生物学识别、预测和管理的方案。借助血液标志物，研究团队得以窥探脑内AD相关病理变化，填补了既往基础研究与人群研究的鸿沟。杜怡峰教授指出：在未来，我们将借助MIND-China队列研究，着重探讨在痴呆前阶段对AD患者进行识别和管理的中国方案。
杜怡峰 教授
山东第一医科大学附属省立医院
山东第一医科大学神经病学系主任、博士生导师； 泰山学者、特聘专家； 国家重点研发计划首席专家； 中国农村社区老年痴呆与失能多模干预研究项目负责人； 中国痴呆多中心多模干预联盟创始人； 国家科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目课题组长； 杜怡峰教授主持多项国家级科研项目； 研究成果在国内外产生重要影响，荣获“白求恩奖章”。
侯婷婷 教授 山东第一医科大学附属省立医院 山东省立医院副主任医师、硕士研究生导师、医学博士、博士后，长期从事认知障碍疾病的临床诊疗及科学研究工作。现任中国医师协会神经内科分会神经心理与情感障碍学组委员；中国老年医学会认知障碍分会委员；山东省医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组秘书；山东省神经损伤与修复学会常务委员；山东省阿尔茨海默病防治协会理事等。作为课题骨干参与国家“十三五”重点研发计划以及科技部“脑计划”项目，主持或参与多项国家及省级基金。以第一作者或通讯作者在Alzheimer’s & Dementia、Aging Cell等国际著名专业期刊发表SCI论文20余篇。
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