类风湿关节炎是一种常见的慢性系统性自身免疫性炎症性疾病，主要累及滑膜关节及关节周围组织。系统性炎症在类风湿关节炎中可导致关节外表现，其中肺部受累是降低患者生存率的主要原因之一。烟草吸烟是抗环瓜氨酸蛋白抗体阳性类风湿关节炎的明确危险因素，亦与慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病及肺癌密切相关，这些肺部疾病在类风湿关节炎人群中的患病率显著升高。气道阻塞性疾病、间质性肺疾病及细支气管炎等肺部表现在类风湿关节炎患者中占有相当比例，严重影响患者的生活质量与预后。针对肺部疾病尤其是间质性肺疾病的筛查日益受到重视，高分辨率CT基于年龄、性别、抗体状态及吸烟史等危险因素被推荐用于筛查。尽管关节炎症的治疗已取得显著进展，但类风湿关节炎相关间质性肺疾病的循证治疗手段仍然有限。此外，类风湿关节炎合并慢性阻塞性肺疾病与支气管扩张症对发病率和死亡率的影响尚未获得足够关注，亟需依据现行国际指南进行规范管理。深入理解类风湿关节炎肺部受累的发病机制、诊断挑战及不断演进的管理策略，对于改善患者预后具有重要临床意义。

6月18日，奥胡斯大学医院Elisabeth Bendstrup通讯在Nature Reviews Rheumatology发表论文Lung disease in rheumatoid arthritis。

该综述系统阐述了类风湿关节炎肺部受累的病理生理学基础。在气道阻塞性疾病方面，小气道炎症与重塑是关键机制，终末细支气管内淋巴滤泡形成、黏液栓及同心圆样纤维化共同限制气流并导致气体陷闭。气道黏膜作为免疫耐受丧失和瓜氨酸化的潜在部位，局部气道炎症甚至可早于关节病变出现。微生物定植与感染尤其是铜绿假单胞菌感染可放大中性粒细胞炎症，加速气道损伤，而免疫抑制治疗进一步增加了感染易感性。吸烟与抗环瓜氨酸蛋白抗体阳性状态协同驱动类风湿关节炎及慢性阻塞性肺疾病的发生，血清阳性患者较血清阴性患者具有更高的慢性阻塞性肺疾病风险。在支气管扩张症方面，其发病机制存在两种主要模型。气道优先模型认为，囊性纤维化跨膜传导调节因子基因变异或天然免疫缺陷等遗传风险因素导致慢性支气管炎症及反复感染，抗原刺激触发系统性自身免疫及抗环瓜氨酸蛋白抗体产生，最终引发类风湿关节炎；类风湿优先模型则提示系统性风湿炎症本身可驱动肺部病变，血清阳性类风湿关节炎患者发生支气管扩张症的风险显著高于血清阴性患者。

在间质性肺疾病方面，类风湿关节炎相关间质性肺疾病是多因素疾病，由遗传易感性、环境因素及免疫失调共同作用所致。MUC5B启动子变异rs35705950是迄今唯一明确与类风湿关节炎相关间质性肺疾病风险显著相关的遗传变异，但其致病效应仅限于高分辨率CT表现为寻常型间质性肺炎模式的患者。细胞过早衰老是该病重要的发病机制。吸烟虽与类风湿关节炎相关间质性肺疾病的因果关系尚未完全明确，但已被一致认定为危险因素，其通过诱导上皮损伤及修复机制障碍促进纤维化重塑。高关节疾病活动度与间质性肺疾病的发生及预后密切相关。肺在类风湿关节炎发病中的关键作用得到大量研究支持，环境暴露如香烟烟雾和硅尘是抗环瓜氨酸蛋白抗体阳性类风湿关节炎的重要危险因素，且类风湿关节炎患者痰液中可检测到升高的抗环瓜氨酸蛋白抗体水平，提示肺黏膜瓜氨酸化可能是启动局部自身免疫并触发类风湿关节炎病理进程的早期事件。时间序列分析显示，间质性肺疾病可在17%至48%的病例中先于或同时与类风湿关节炎诊断出现，进一步凸显肺作为类风湿关节炎自身免疫发生原发部位的潜在作用。

在流行病学特征方面，寻常型间质性肺炎模式在类风湿关节炎相关间质性肺疾病中占主导地位，合并患病率约为46%，这一频率与其他结缔组织病相关间质性肺疾病形成鲜明对比。合并肺纤维化与肺气肿在类风湿关节炎相关间质性肺疾病中患病率高达48%，其生理特征为肺容积保留而一氧化碳弥散量显著降低，且与肺动脉高压及肺癌高风险相关。短端粒是类风湿关节炎相关间质性肺疾病的明确危险因素，在寻常型间质性肺炎模式中更为显著，与疾病患病率增加、严重程度加重、肺功能下降加速及预后不良密切相关，且短端粒患者接受免疫抑制治疗时生存率可能降低。除遗传倾向外，类风湿关节炎发病时年龄较大、男性、血清阳性、关节疾病活动度高及病程长等临床因素均与间质性肺疾病风险增加相关，可改变的生活方式因素如吸烟和肥胖亦参与疾病发生。

在筛查与诊断方面，针对无症状类风湿关节炎患者的间质性肺疾病筛查日益受到重视。高分辨率CT作为金标准，采用薄层技术无需对比增强即可详细显示肺实质病变，吸气相与呼气相扫描有助于检测气体陷闭。常见间质性肺疾病模式按频率递减依次为寻常型间质性肺炎、非特异性间质性肺炎、机化性肺炎及肺泡巨噬细胞肺炎模式。2025年欧洲呼吸学会与欧洲抗风湿病联盟及2023年美国风湿病学会与美国胸科医师学会指南均倾向于基于风险因素的筛查策略而非普遍筛查，但尚未明确定义高危人群标准。涵盖发病年龄、性别及疾病活动度等临床变量的筛查算法已显示出早期检测间质性肺疾病的潜力。值得注意的是，欧洲呼吸学会与欧洲抗风湿病联盟指南不推荐将肺功能检查作为筛查工具，而美国风湿病学会与美国胸科医师学会小组则主张在筛查中联合使用高分辨率CT与肺功能检查。

在治疗策略方面，当前类风湿关节炎相关间质性肺疾病的治疗建议多从关节病的随机对照试验及回顾性观察研究中推断而来。甲氨蝶呤作为类风湿关节炎的循证治疗基石，长期以来被怀疑可能加重既有的慢性间质性肺疾病，但多项回顾性、注册及病例对照研究一致表明，甲氨蝶呤与慢性间质性肺疾病恶化风险增加无关，相反，接受甲氨蝶呤治疗的患者表现出更好的生存率、更长的间质性肺疾病发生时间及更少的呼吸相关住院。控制关节疾病仍是治疗核心，遵循欧洲抗风湿病联盟指南采用传统合成改善病情抗风湿药如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和来氟米特，以及生物改善病情抗风湿药如利妥昔单抗和阿巴西普进行达标治疗，这些药物可能对间质性肺疾病亦有获益。吗替麦考酚酯在临床实践中常被用于治疗类风湿关节炎相关间质性肺疾病，但其无关节治疗作用且循证证据薄弱。

在抗纤维化治疗方面，针对进行性肺纤维化表型，尼达尼布和吡非尼酮等抗纤维化药物可考虑应用。TRAIL-1试验虽因新冠疫情招募缓慢而提前终止且未达到主要终点，但在总体人群中用力肺活量下降减缓，尤其在寻常型间质性肺炎亚组中更为明显。INBUILD研究和FIBRONEER-ILD研究显示，尼达尼布和nerandomilast可显著延缓进行性肺纤维化患者的疾病进展，尽管其中类风湿关节炎相关间质性肺疾病患者占比有限。欧洲呼吸学会与欧洲抗风湿病联盟推荐尼达尼布用于进行性肺纤维化，吡非尼酮用于寻常型间质性肺炎模式患者，而美国风湿病学会与美国胸科医师学会将两者均视为二线选择。对于晚期进展性间质性肺疾病患者，肺移植是可行选择，建议早期转诊评估。

在肺癌风险方面，类风湿关节炎患者肺癌发生率较非类风湿关节炎人群升高50%至60%，类风湿关节炎相关间质性肺疾病患者风险增加近三倍，且该风险在非吸烟者中依然存在，提示类风湿关节炎特异性机制如慢性气道炎症、瓜氨酸化、肺内异位淋巴样结构及累积感染暴露的贡献。免疫检查点抑制剂可用于治疗晚期肺癌，既往自身免疫性风湿病包括类风湿关节炎并非使用禁忌，其未增加死亡率或严重免疫相关不良事件风险，但需风湿免疫科与肿瘤科等多学科协作管理。

在类风湿结节与胸膜疾病方面，肺类风湿结节多为偶然发现的良性病变，需与肺癌鉴别，CT特征包括多发、钙化、空洞、光滑边界及外周胸膜下分布有助于区分。胸膜受累常呈亚临床状态，症状性胸膜疾病发生率低于5%，但尸检研究显示约50%患者存在胸腔积液。胸腔积液多为单侧渗出液，淋巴细胞为主时提示类风湿关节炎可能，中性粒细胞为主则需警惕感染。

未来研究方向应聚焦于阐明系统性风湿炎症与不同肺部表型尤其是间质性肺疾病和气道疾病关联的机制，需要大规模纵向队列及深度表型注册研究来明确遗传、环境及治疗相关危险因素，以及疾病进展轨迹和治疗反应。肺超声作为一种有前景的成本效益高、无创筛查工具，可用于类风湿关节炎患者间质性肺疾病的早期检测，以识别需进一步行高分辨率CT检查的患者。临床试验设计需充分考虑疾病异质性、可变进展速率及感染和恶性肿瘤等竞争风险，优先采用标准化纳入标准、统一结局指标及充分把握度的试验，评估抗纤维化与免疫调节策略在明确亚组中的疗效。早期在患者符合进行性肺纤维化标准前启动抗纤维化治疗可能是预防不可逆肺损伤的未来方向，尽管目前支持性研究尚缺。类风湿关节炎肺部疾病的管理应牢固建立在多学科协作基础上，涉及呼吸科、风湿免疫科、放射科及专科间质性肺疾病中心，根据当地医疗结构制定个体化诊疗路径，确保复杂或进展性疾病及时转诊至专家中心，并通过系统性持续的多学科讨论协调改善病情抗风湿药与抗纤维化药物的使用决策，在控制关节与肺部疾病活动与权衡治疗毒性及合并症之间取得平衡。治疗策略应嵌入涵盖戒烟、疫苗接种、肺康复及合并症管理的整合多学科框架中，以改善预后和生活质量。