基于网络药理学探究刺五加治疗缺氧缺血性脑病的作用机制
缺氧缺血性脑病（HIE）是全球范围内新生儿脑病的常见类型之一，也是新生儿致残、致死的重要原因[1]。HIE多因宫内窒息和分娩过程中的窒息导致机体缺氧缺血，进而引发一系列复杂的病理、生理变化，最终导致新生儿的脑损伤[2]。我国报道HIE的发病率为活产婴儿的0.1%～0.2%，是威胁新生儿健康的主要疾病之一[3]。目前治疗HIE的常用方法是低温治疗，但需要在发病后的6～8 h内治疗才有效，且存在较多弊端和限制[4]。因此，仍需探索更加有效的HIE治疗方案。
刺五加为五加科药用植物。《本草纲目》把刺五加列为上品，具有补益脾胃、强筋健骨等效果。现代研究表明，刺五加对糖尿病、心脑血管疾病等慢性疾病均具有较好的疗效[5]，同时刺五加还可以提高机体耐缺氧的能力[6]。以大鼠为对象的动物实验表明，刺五加能够显著缓解缺氧对大鼠脑组织的损伤，提高大鼠的学习记忆能力[7]。进一步分析研究发现，刺五加的提取物可以显著恢复新生缺血缺氧性脑损伤大鼠脑组织的活力[8]。这预示着，刺五加在治疗以体内缺血缺氧为诱因的HIE方面具有重要的意义。但是，目前刺五加治疗HIE的潜在机制尚不明确，仍需进一步研究。
网络药理学是一种研究中药的新方法，有助于从全局阐明中药的作用机理，并且为疾病的治疗提供分子水平的靶点预测[9]，这为解析刺五加治疗HIE的分子机理开辟了新的方向和便捷的分析方法。因此，本研究通过网络药理学，分析刺五加的活性成分与作用靶点，结合HIE的疾病靶点，综合探讨刺五加治疗HIE的作用机制，为后续利用刺五加治疗HIE提供分子水平的理论基础。
本研究的结果表明，刺五加的活性成分可作用于81个潜在治疗HIE的靶点，其中TNF、IL6、CASP3和HIF1A是刺五加治疗HIE的核心靶点。GO生物功能富集分析的结果显示，这些靶点主要涉及GABA能突触传递、谷氨酸代谢、突触后膜电位的调节和化学性突触传递等。代谢通路KEGG富集分析的结果显示，核心靶点共富集于94条通路中，其中在cAMP信号通路的富集最多。
GABA是重要的抑制性神经递质，谷氨酸是重要的兴奋性神经递质，GABA和谷氨酸代谢的变化在控制皮层兴奋性中起到重要作用，能有效改善脑损伤后的大脑记忆能力[12-13]。突触可以通过增加突触蛋白的表达减轻HIE小鼠的神经损伤[14]。这说明刺五加治疗HIE的生物过程主要是围绕GABA和突触展开的。
cAMP信号通路是一个关键的生命过程调节器，它在细胞内外的信号传递、代谢调节、基因表达和细胞的增殖分化等多个方面发挥作用[15]。研究表明，黑皮质素-1受体可以通过激活cAMP信号通路在各种神经系统疾病中发挥抗氧化应激、抗凋亡和神经保护作用，从而减轻HIE患病后的神经炎症[16]。这说明通过激活cAMP信号通路发挥抗氧化应激和神经保护作用可能是刺五加治疗HIE的一种重要作用机制。刺五加“有效活性成分潜在靶点”网络分析的结果表明，在刺五加的有效活性成分中，主要是戊酸、齐墩果酸等与81个潜在治疗HIE的核心靶点相结合来治疗HIE。分子对接的结果显示，TNF与蔗糖、IL6与戊酸、CASP3与刺五加苷I、HIF1A与刺五加苷E的结合具有较低的结合能，表现出良好的稳定性。其中，刺五加苷E被广泛应用于治疗脑部疾病、缺血、缺氧等疾病。例如，刺五加苷E可以通过增加线粒体膜电位和降低细胞内活性氧水平缓解帕金森小鼠的发病情况[17]，还可以通过上调某些基因的表达来调节海马神经元细胞的凋亡，从而减轻大鼠缺血再灌注所产生的损伤[18]。因此，可以认为通过网络药理学筛选出的刺五加的这些化合物可作为其治疗HIE的主要活性物质。
TNF是炎症反应过程中的重要炎症介质，高浓度的TNF会导致局部炎症反应，并对身体组织、器官和系统造成损害[19]。IL6会在脑缺血发病后数分钟内水平迅速升高，通过增加有毒氮氧化物含量和诱导神经细胞凋亡，导致缺血性脑损伤[20]。HIE发病时会激活炎症细胞并增加活性氧的产生和炎症介质的表达，使TNF、IL6的表达上调[21]。有研究表明，人脐带间充质干细胞会通过抑制凋亡相关蛋白CASP3的表达，来修复受HIE损伤的大脑组织。而HIF1A可以在缺氧和缺血环境下保护神经元，抑制凋亡作用[22]。因此，结合分子对接的结果，可认为TNF、IL6、CASP3和HIF1A是刺五加治疗HIE的核心靶点。
综上所述，刺五加主要通过cAMP信号通路以及其他多个生物过程、细胞组成等通路对HIE进行治疗。刺五加治疗HIE的可能机制是通过蔗糖下调TNF的表达、戊酸下调IL6的表达、刺五加苷I上调CASP3表达、刺五加苷E上调HIF1A的表达，激活cAMP信号通路，从而修复脑损伤后的神经功能。
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