香豆素类化合物广泛存在于植物界，其中瑞香素（Daphnetin，7，8-二羟基香豆素）因其丰富的生物活性和独特的药理特性，成为天然药物研究的热点。2022年，Frontiers in Pharmacology发表了一篇系统综述，整合了瑞香素在神经保护、抗炎、抗癌、肝肾保护、抗菌、抗银屑病、抗骨质疏松、抗炎性肠病、镇痛、抗疟疾等多领域的临床前研究证据。

瑞香素是什么？

瑞香素是一种天然香豆素衍生物，分子量178.14 g/mol，呈白色或类白色粉末，易溶于乙醇、甲醇和二甲基亚砜，微溶于水。其半衰期较短（约15分钟），生物利用度较低，主要通过肠道被动扩散吸收，经CYP₃A₄代谢为甲基化、葡糖醛酸化和磺酸化结合产物。

瑞香素主要来源于瑞香属植物，如瑞香、欧亚瑞香、黄瑞香等。此外，大戟属植物续随子的种子中也含有瑞香素。在传统医学中，瑞香属植物被用于治疗炎症、疼痛、血栓等疾病。

合成：天然瑞香素通过莽草酸途径由L-酪氨酸和L-苯丙氨酸生物合成。实验室合成方法包括：在浓硫酸存在下将焦性没食子酸与苹果酸加热，或由伞形酮经羟基化制得。

瑞香素的主要药理活性

综述详细总结了瑞香素在多种疾病模型中的药理作用，以下按系统分类介绍。

1.神经保护作用

瑞香素在多项研究中展现出显著的神经保护潜力：

在大脑中动脉闭塞/再灌注小鼠模型中，瑞香素（1 mg/kg）显著减少脑梗死体积。其机制包括抑制TLR4/NF-κB通路、降低炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平、减少神经元凋亡，减轻脑缺血再灌注损伤。

在海马HT22细胞中，瑞香素（5~100 μM）剂量依赖性地保护细胞免受谷氨酸诱导的损伤，恢复超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平，抗氧化应激。

2.抗炎与抗关节炎作用

瑞香素在类风湿性关节炎模型中表现突出：

（1）在佐剂诱导性关节炎大鼠中，瑞香素通过抑制IL-1和TNF-α减轻多关节炎症状。

（2）在胶原诱导性关节炎大鼠中，瑞香素（4~8 mg/kg）调节Th1/Th2/Th17/Treg平衡，降低RORγt和NF-κB表达，增加Foxp3和IL-10。

（3）瑞香素（40 μg/ml）还可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路诱导成纤维样滑膜细胞凋亡。

3.抗癌作用

瑞香素对多种癌细胞具有抑制作用：

4.肾脏保护作用

（1）顺铂诱导的肾毒性：瑞香素（2.5~10 mg/kg）通过下调TNF-α、IL-1β、ROS和MDA，抑制NF-κB通路，减轻肾损伤。另一项研究证实其通过上调SIRT1/SIRT6-Nrf2通路发挥作用。

（2）糖尿病肾病：在高糖诱导的人肾小球系膜细胞中，瑞香素（10~40 μM）激活Nrf2，抑制p-Akt和p-p65，降低ROS、MDA、TNF-α、IL-6、纤维连接蛋白和IV型胶原，同时提高SOD活性。

5.肝脏保护作用

在叔丁基过氧化氢或对乙酰氨基酚诱导的肝毒性模型中，瑞香素通过调节Nrf2/Trx-1通路，抑制ASK1/JNK和NLRP3炎症小体活化，减轻肝损伤。

在HepG2细胞中，瑞香素（5~50 μM）改善脂质代谢和胰岛素抵抗，下调CYP2E1和CYP4A，减少ROS。

6.抗菌作用

（1）抗幽门螺杆菌：瑞香素对多重耐药幽门螺杆菌临床分离株的MIC为25~100 μg/mL。其机制包括诱导细菌膜磷脂酰丝氨酸外翻、DNA损伤、上调RecA，并下调定植相关基因babA和ureI，减少细菌对胃上皮细胞的粘附。

（2）抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌：瑞香素（10 mg/kg）通过诱导mTOR依赖的自噬，提高巨噬细胞杀菌活性，减轻小鼠细菌性肺炎。

7.其他

（1）抗银屑病：在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，瑞香素（50~100 mg/cm²）抑制炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、TNF-α）和NF-κB p65磷酸化，改善红斑、鳞屑和表皮增生。

（2）抗骨质疏松：瑞香素（1~4 mg/kg）通过激活Wnt/GSK-3β/β-catenin通路，改善地塞米松诱导的大鼠骨质疏松。

（3）抗炎性肠病：瑞香素（4~16 mg/kg）通过增加短链脂肪酸产生菌、促进Treg发育、抑制Th17分化，改善实验性结肠炎。

（4）镇痛作用：瑞香素（4~8 mg/kg）通过激活Nrf2/HO-1通路、抑制脊髓胶质细胞活化，缓解完全弗氏佐剂诱导的炎性疼痛。

（5）抗疟疾：瑞香素是较早被报道的抗疟活性成分，在体内外均有效。

安全性

综述指出，在小鼠中瑞香素的最大口服耐受剂量大于100 mg/kg。在体外实验中，瑞香素（0~160 μM）对BV2小胶质细胞无明显毒性。多项研究证实，在药理学相关浓度下，瑞香素无致突变、致敏、黏膜刺激、红斑及致死作用，安全性良好。

参考文献

Javed M，Saleem A，Xaveria A，et al.Daphnetin: A bioactive natural coumarin with diverse therapeutic potentials[J].Front Pharmacol，2022，13：993562.