首都医科大学附属北京天坛医院 王拥军院士

脑血管病，尤其是卒中，是我国成人致死、致残的首要病因，带来了沉重的医疗负担。尽管卒中治疗手段不断发展，比如再灌注治疗、脑细胞保护、抗栓治疗及危险因素控制等，但患者仍面临显著的“残余风险”，提示现有疗法远未满足临床需求，药物研发仍存在巨大缺口。

研发困境：高成本、长周期、低成功率

新药研发，特别是针对卒中等复杂疾病的药物研发，正面临一个“不可能三角”：单药研发成本高达26.71亿美元，周期长达10~15年，而临床成功率不足10%。卒中药物研发更是其中的“洼地”，从临床I期到获批的成功率不足10%，临床II期至III期的失败率高达85%。

剖析卒中药物研发面临的核心挑战，首先是生物学的极端复杂性。卒中并非单一靶点驱动的病理过程，而是涉及氧化应激、兴奋性毒性、神经炎症等多通路交互的系统性损伤，传统单一靶点干预策略难以逆转病程。其次是临床前模型与临床现实的巨大鸿沟。1990-2018年间近千项神经保护剂研究在动物实验中展现出“完美”疗效，但在面向真实患者的III期临床试验中却无一成功。这一巨大反差源于实验对象的生理鸿沟，以及动物实验的血流再灌注条件、评价指标与临床存在本质脱节。此外，临床试验设计难题（如入组效率低、主观终点易受安慰剂效应干扰、急性治疗时间窗严苛）及血脑屏障对98%以上小分子药物和几乎所有大分子药物的阻隔，进一步加剧了研发难度。

破局之道：以人为本的新药研发范式

PCSK9抑制剂的成功研发为卒中领域带来启示，一种“以人为本”的新药研发范式应运而生，通过整合临床大数据、多组学、人工智能（AI）及类器官等新技术方法学，构建从靶点发现到临床验证的高效闭环，提升研发成功率。为此，神经系统疾病国家临床医学研究中心构建了六大集成化研发平台：

（1）临床大数据与多组学驱动的新药靶点发现。通过整合基因组、蛋白质组、代谢组等多维度数据，结合AI分析，从海量数据中识别复杂疾病分子网络中的关键节点作为新靶点。依托国家中心临床及科研大数据库、CNSR-III等大型队列，构建全球最大的脑血管病专病多组学数据库，将传统靶点发现周期从3~5年缩短至6~12个月。

（2）AI驱动的药物设计与自动化合成。利用生成式AI，根据设定目标设计全新的分子结构，同时AI可辅助预测候选分子的ADMET性质，并规划高效的合成路线，将先导化合物的发现周期从数年缩短至数月。

（3）基于类器官与器官芯片的新靶点功能验证。利用患者来源的干细胞构建三维“类器官”或在微流控芯片上构建“器官芯片”，高度模拟人体器官的生理功能和疾病特征，更好地预测药物在人体的真实反应，弥补传统动物模型的不足，提高临床前到临床I期的转化成功率。

（4）临床前多中心随机对照试验。为解决传统动物实验可重复性差的问题，引入临床试验的严谨设计，通过多中心协作、先验样本量计算、中心化随机与盲法评估，确保临床前研究数据的可靠性与预测价值，避免无效疗法进入临床阶段。

（5）计算机虚拟临床试验。基于真实世界数据构建“数字孪生”虚拟患者队列，在计算机中模拟药物干预全过程。该技术可预测药物疗效与风险，减少30%~50%真实患者入组，并可通过生成“合成对照组”解决招募难题。

（6）研究者发起的概念验证临床试验。在正式IND申请前，由临床医生主导开展小规模研究，快速验证药物的初步疗效与安全性信号。这种“IND前探路”模式流程灵活、成本低，可提前识别风险，加速有效药物的上市进程。