JAHA重磅！老药艾芬地尔新用途，靶向GGCX攻克缺血性卒中治疗困境
近日，首都医科大学与北京大学航天临床医学院神经内科团队在JAHA发表了一项题为“脑卒中治疗靶点的系统鉴定与老药新用：从基因组因果分析到多层次验证”的研究论文。该研究整合孟德尔随机化（MR）分析与多层次实验验证体系，系统筛选了脑卒中潜在可药化基因靶点，并成功鉴定出候选老药——艾芬地尔（Ifenprodil），为缺血性卒中的精准治疗提供了新策略。
脑卒中是全球致残和致死的主要原因之一，其中缺血性脑卒中占比约80%。目前，以重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）为代表的一线临床治疗手段严重受限于狭窄的治疗时间窗及潜在的出血风险。与此同时，新药研发周期长、成本高，迫切需要通过创新研究方法快速、精准地发现潜在因果药物靶点，并探索现有药物的老药新用潜力，以满足脑卒中治疗领域的迫切需求。
该研究采用“发现验证转化”的研究框架，整合来自脑组织和血液的顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）数据作为工具变量，对5859个可药化基因进行了系统筛查。通过MR、共定位分析和全表型MR分析，评估了基因表达与脑卒中及缺血性脑卒中风险之间的因果关系及潜在不良反应。在临床前验证阶段，研究团队利用氧糖剥夺/复灌（OGD/R）细胞模型和大鼠大脑中动脉闭塞/复灌（MCAO/R）动物模型，对候选靶点和药物的疗效进行了多层次实验验证。此外，通过蛋白质组测序技术探讨了GGCX过表达后的生物学功能及分子机制。
研究整合脑和血液组织的eQTL数据，从5859个可药化基因中筛选出GGCX、ALDH16A1、SLC33A1等多个与脑卒中风险具有潜在因果关联的药物靶点基因。其中，GGCX在脑和血液中表达升高与脑卒中及缺血性脑卒中风险降低存在潜在因果关联，并获得了共定位分析证据的支持。
通过系统的老药新用筛选，研究鉴定出艾芬地尔作为靶向GGCX上调的候选药物。在tMCAO/R小鼠模型中，艾芬地尔显著减少了脑梗死体积、改善了脑水肿，并有效恢复了小鼠的运动和认知功能。同时，艾芬地尔可逆转脑卒中模型中GGCX的表达下调。
机制研究显示，GGCX过表达通过调控蛋白质稳态、抑制炎症反应、促进代谢恢复和调节核转录等途径发挥神经保护作用，其功能远超传统认知中局限于凝血调控的范畴。
该研究建立了GGCX与脑卒中风险（特别是缺血性脑卒中）之间的潜在因果关联。GGCX作为一个极具前景的缺血性脑卒中治疗靶点，靶向GGCX表达上调和老药新用策略（特别是艾芬地尔）可为缺血性脑卒中的治疗开辟新途径。
1.该研究有哪些新发现？
（1）该研究创新性地整合MR与多模型实验验证，发现血液和脑组织中GGCX表达下调与欧洲人群脑卒中及缺血性脑卒中风险相关；并首次在遗传学和多层次证据支持下，论证了GGCX作为一个潜在可药化神经保护靶点的价值，其作用超越了凝血调控范畴，延伸至蛋白质与代谢稳态的维持以及免疫抑制的介导。
（2）研究成功筛选并验证了老药新用候选药物——艾芬地尔，该药物可适度上调GGCX表达，在保障止血安全性的同时兼具神经保护疗效，为缺血性脑卒中提供了全新的治疗方向。
2.具有什么临床意义？
在当前缺血性脑卒中治疗手段严重受限的背景下，该研究从基因组因果推断出发，系统鉴定了以GGCX为代表的新型治疗靶点，并通过老药新用策略发现了艾芬地尔的脑卒中治疗潜力。这一“从基因组到临床”的转化医学范式，有望为缺血性脑卒中的精准治疗和新药开发提供高效、低成本的路径，加速从靶点发现到临床应用的转化进程。
DOI: 10.1161/JAHA.125.046088
https://doi.org/10.1161/JAHA.125.046088
张霞
北京大学航天临床医学院
张霞博士，北京大学航天临床医学院助理研究员，首都医科大学基础医学院博士后。长期从事脑卒中基础与临床转化研究八年，入选北京市科协青年人才托举工程，获评北京市优秀毕业生。以第一/通讯作者在Autophagy、Journal of the American Heart Association等国际期刊发表SCI论文10余篇，累计他引逾200次；参编《中国脑卒中防治报告》3部。主持在研项目包括国家卫健委百万减残工程重点专项、北京市自然科学基金青年项目。
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