急性肾损伤（AKI）是临床常见的危重综合征，以肾功能急剧下降为主要特征，与住院患者死亡率升高及远期不良预后密切相关。AKI的疾病谱并非孤立存在，其与急性肾脏病、慢性肾脏病（CKD）构成了连续的疾病进程。传统的AKI研究主要聚焦于损伤后的应激反应及其信号通路抑制，而近年来研究已转向揭示损伤后的内源性保护与修复机制。

吉林大学白求恩第一医院许钟镐教授以“AKI：建立肾脏保护新认知”为题，系统梳理了铁死亡在AKI向CKD转变中的核心作用、性别差异的分子基础以及AKI管理的前沿方向，为临床与科研工作者提供了重要启示。

许钟镐教授

AKI向CKD转化涉及表观遗传、细胞损伤、免疫反应等多种机制，近年来发现铁死亡调控也与此有关。铁死亡于2012年被正式命名，是一种有别于传统细胞死亡的新的程序性细胞死亡方式，可导致炎症、线粒体功能异常、纤维化和肾小管上皮细胞再生障碍。铁代谢、氨基酸代谢、脂质代谢是铁死亡发生的三大机制：

流行病学和临床观察一致显示，女性（尤其绝经前）通常不易发生AKI，即使发病，预后也更好。这种“性别保护效应”提示，性激素及其相关信号可能在肾脏损伤应答中发挥关键作用。Andreas Linkermann等在《Nature》杂志发表的研究揭示了雌激素通过羟基衍生物的自由基清除作用和ESR1调控的基因组效应，双重抑制肾小管铁死亡的传播，从而解释了女性尤其绝经前女性在急性肾损伤中的天然保护效应，并为男性和绝经后女性的精准治疗提供了潜在分子靶点。

这些发现不仅在小鼠模型，还在猪肾小管和人类肾组织样本中得到验证。绝经后女性肾脏中AGPS和FAR1表达升至男性水平；人类肾脏活检与单细胞转录组数据表明，AKI发生时相关基因上调，且绝经前女性的表达水平明显低于男性和绝经后女性。这一结果揭示了性别与内分泌状态对肾脏铁死亡敏感性的跨物种一致性。

进一步解析“性别保护效应”的调控机制发现，在非基因组机制层面，17β-雌二醇及其代谢物2-羟基雌二醇具有直接的自由基清除能力，而铁死亡抑制蛋白FSP1可催化氧化型代谢物再生，形成持续的抗氧化循环。在基因组机制层面，雌激素受体ESR1入核后抑制过硫化物降解酶ETHE1、增加抗铁死亡化合物谷胱甘肽过硫化物，同时抑制醚脂合成关键酶AGPS和FAR1、降低细胞膜对脂质过氧化的敏感性。

改善AKI预后的关键在于遵循5R策略，即风险（Risk）、识别（Recognition）、应对（Response）、肾脏支持（Renal support）和康复（Rehabilitation）。

图1 改善AKI预后的5R策略

围绕5R策略， 建立可持续的AKI诊疗体系，对于减轻患者及医疗系统的疾病负担至关重要。这一体系的构建需要综合考量医疗政策、健康社会决定因素、医疗不平等现象及环境影响因素，同时还需运用数字健康工具并推动靶向治疗方案的研发。

AKI的全球防控，是一项需要多学科、跨地域协作的系统工程，还需直面健康公平、环境因素、数字健康应用与靶向治疗研发等关键问题。

健康公平：需通过普及基层医疗、减免医疗费用、加强健康宣教，缩小诊疗差距；

环境因素与气候变化：正成为AKI的新兴诱因，热浪、洪水等极端天气增加脱水、横纹肌溶解风险，热带疾病的地理扩散也加剧了感染相关AKI，需将肾脏健康纳入气候政策，加强公共卫生防控；

数字健康工具：为AKI防控带来新机遇，人工智能、大数据、远程医疗可提升AKI的早期识别与远程诊疗能力，但需解决数字鸿沟问题，推动开源电子健康记录与简易数字工具在中低收入国家的应用；

靶向治疗：目前尚无针对AKI的特异性治疗药物，未来需依托精准医学理念，结合生物标志物与亚表型分析，开展更具针对性的临床试验，探索氨基酸输注、SGLT2抑制剂等药物的肾保护作用。