心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征患者常伴随慢性肾脏病、代谢紊乱、血管损伤等。当前临床缺乏可覆盖疾病各阶段、兼顾心肾双重保护的标准化治疗方案，不同分期患者的最优干预策略仍待夯实证据。非奈利酮作为新一代非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），已被证实可为2型糖尿病（T2D）合并CKD患者带来明确的心肾获益，但其疗效是否受心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征分期影响，以及能否改变疾病的自然转归，此前尚无明确证据。

2026年6月发表于JAMA Cardiology的FIDELITY研究事后分析，首次基于CKM综合征分期框架，系统评估了非奈利酮在T2D合并CKD人群中跨分期的疗效与安全性，并探索了药物对疾病进展与逆转的长期影响，为CKM综合征的全病程管理提供了高质量循证依据。

本研究为FIDELITY数据的事后汇总分析，纳入FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD两项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验共12 990例T2D合并CKD患者。所有入组患者估算肾小球滤过率（eGFR）≥25 mL/（min·1.73m²），筛选时血清钾≤4.8 mmol/L，且已接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗。

研究依据美国心脏协会的CKM综合征标准对患者进行分期，其中3864例（30%）为CKM 2期，3275例（25%）为3期，5851例（45%）为4期，受试者中位随访时间为3年。研究主要终点为心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心力衰竭住院）与肾脏复合终点（肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%且持续4周以上、肾性死亡），同时探索性分析了CKM综合征的分期进展与逆转情况。

研究首先验证了CKM综合征分期的预后预测价值。以2期患者为参照，3期患者的肾脏复合终点风险显著升高68%（P=0.001），但心血管复合终点风险无统计学差异；4期患者的全因死亡与心肾事件风险均显著升高，其中心血管复合终点风险升高87%（P<0.001），肾脏复合终点风险升高96%（P<0.001），心血管死亡或心力衰竭住院风险升高119%（P<0.001），全因死亡风险升高79%（P<0.001）。

研究结果显示，非奈利酮对心肾终点的改善作用不受基线CKM分期影响，各期患者均能获得一致的相对获益（心血管复合终点交互作用P=0.86，肾脏复合终点交互作用P=0.65）。

在心血管复合终点方面，相比于安慰剂，非奈利酮可使2期患者事件风险降低16%，3期降低9%，4期降低14%。相比于安慰剂，非奈利酮组患者在复合心血管结局的绝对风险改变为-1.1%（4期）和-0.4%（2期）每百人年发病率，复合肾脏结局的结果相似，分别为-0.6%和-0.3%每百人年发病率，4期患者的绝对降幅更显著。

在肾脏复合终点方面，非奈利酮同样在各分期均显示出获益趋势：相比安慰剂，2期患者风险降低22%，3期降低18%，4期降低29%。

次要终点中，非奈利酮对心力衰竭住院、心血管死亡的改善也呈现出跨分期一致的趋势。

研究首次证实非奈利酮可改变CKM综合征的疾病轨迹。随访3年时，非奈利酮组患者的疾病进展风险呈下降趋势：整体人群中，非奈利酮治疗可使CKM分期进展风险降低11%（P=0.05）。在基线为3期的患者中，非奈利酮组有11.4%的患者实现疾病分期逆转（从3期降至2期），显著高于安慰剂组的7.4%，调整后比值比（aOR）为1.66（P<0.001）。

安全性分析显示，基线CKM分期不影响非奈利酮的安全性特征，各分期间严重不良事件发生率相近，高钾血症风险无显著差异，与既往研究一致。

这项研究为CKM综合征的临床管理带来三点关键启示：第一，进一步验证了CKM综合征分期的临床价值，分期越高的患者心肾不良事件风险越高，临床中应重视早期筛查与风险分层，尤其需关注4期患者的强化管理。第二，非奈利酮的心肾保护作用覆盖CKM综合征全病程，无论患者处于何分期，均可从治疗中获益，晚期患者的绝对获益更突出。第三，非奈利酮或可使CKM综合征分期逆转、延缓进展，为CKM综合征的治疗目标从“延缓进展”向“实现缓解”升级提供了循证支撑。

参考文献：Lo KB, Ostrominski JW, Hamatani Y, et al. Finerenone Across Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Stages: Post Hoc Analysis of the FIDELITY Randomized Clinical Trials. JAMA Cardiol. 2026;11(7):679-684.