讨论

课题组前期利用代谢组学技术研究了刺五加提取物对PD小鼠中脑区域的影响，影响疾病的主要的代谢途径包括酪氨酸代谢、线粒体β-氧化长链饱和脂肪酸与脂肪酸代谢､蛋氨酸代谢和鞘脂代谢。PD患者常出现步态障碍､平衡问题以及精细运动控制的困难，而小脑是人体中重要的运动调节中枢，大脑皮质发向肌肉的运动信息和执行运动时来自肌肉和关节等的信息，都可传入小脑。小脑对这两种传来的神经冲动进行整合，并通过传出纤维调整和纠正有关肌肉的运动，使随意运动保持协调。帕金森病患者除了运动症状外，还伴有认知功能下降，包括记忆力、注意力和执行功能的损害。小脑与海马区和前额叶皮层，存在紧密的联系，这些联系对认知功能具有重大的影响。因此，研究小脑在帕金森病患者认知功能下降中的作用，有助于理解疾病全貌。本试验研究小脑区域发现的代谢途径主要是鞘脂代谢和甘油磷脂代谢，更加证明了鞘脂代谢在PD中的作用，同时发现了甘油磷脂代谢在PD中的影响。α-突触核蛋白是一种在神经细胞中表达的蛋白质，正常情况下参与神经传递和细胞内信号传导，当α-突触核蛋白异常聚集时会形成路易体和路易神经突，而路易体是帕金森病的一个典型病理特征。黑质多巴胺能神经元是TH的主要合成地点。黑质多巴胺能神经元内的酪氨酸羟化酶（TH）是L-DOPA的合成酶，负责将酪氨酸转化为L-DOPA。随着PD进展，黑质多巴胺能神经元逐渐损害和死亡，导致TH酶的数量和活性降低。本试验结果表明，给予刺五加提取物后，α-Syn表达下调，TH表达上调；通过爬杆试验、旋转行为学试验和自主活动试验对PD小鼠的运动平衡能力以及运动协调能力等指标进行检测｡结果证明，刺五加提取物可以显著改善小鼠的运动协调能力和运动平衡能力，并改善帕金森小鼠的肌强直症状以及抓握能力｡以上共同说明了刺五加提取物对PD具有积极的治疗作用｡

PD疾病发生与鞘脂代谢、甘油磷脂代谢的异常有关｡这些代谢途径的异常改变会影响细胞膜的稳定性、信号传导，最终导致神经元细胞出现损伤或者死亡现象。唐权的研究发现调节鞘脂代谢紊乱可以保护黑质区多巴胺能神经元，进而起到治疗PD的作用；武凌钰发现调节甘油磷脂代谢紊乱可以缓解PD症状。本试验结果也证明了，给予刺五加提取物后，小鼠的鞘脂代谢水平和甘油磷脂水平得到调节，PD症状得到明显的改善。1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一种生物活性脂质，由神经酰胺转化为鞘氨醇，通过鞘氨醇激酶磷酸化鞘氨醇而产生，S1P在突触传递中能够调节神经递质的释放和细胞膜兴奋性，还能通过调节海马神经元的突触强度从而影响记忆的形成。半乳糖基鞘氨醇是脑苷脂生物合成的中间体，其是由鞘氨醇与UDP-半乳糖反应形成的，与脂肪酸-辅酶A反应形成脑苷脂，其是一种高度细胞毒性的脂质，能够诱导多种细胞类型（包括少突胶质细胞）的细胞死亡。葡萄糖基鞘氨醇是神经元和神经胶质细胞膜的重要组成部分，参与形成髓鞘，髓鞘是神经冲动传导的关键结构，并且参与细胞间的识别和信号传递，研究表明，在人和哺乳动物神经元中，葡萄糖基鞘氨醇是内源α-突触核蛋白聚集的诱导剂。相关研究发现，α-突触核蛋白的聚集会导致鞘脂代谢的紊乱，α-突触核蛋白的聚集会导致1-磷酸鞘氨醇、半乳糖基鞘氨醇、葡萄糖基鞘氨醇水平在脑组织中升高。此外，α-突触核蛋白可以与以上鞘脂类成分结合形成α-突触核蛋白-1-磷酸鞘氨醇复合物、α-突触核蛋白-半乳糖基鞘氨醇复合物、α-突触核蛋白-葡萄糖基鞘氨醇复合物，进而影响细胞内信号传导甚至造成细胞凋亡。模型对照组小鼠脑组织中1-磷酸鞘氨醇、半乳糖基鞘氨醇、葡萄糖基鞘氨醇含量明显升高，给予刺五加提取物后其明显降低，说明刺五加提取物可以防治PD的发生与进展。3-磷酸甘油、磷酸二羟基丙酮酰基被称为溶血磷脂酰胆碱，是糖代谢的关键中间产物，参与能量的产生，在调节细胞能量需求和代谢平衡方面起着重要作用｡甘油磷脂代谢中，3-磷酸甘油转化为磷酸二羟基丙酮酰基再转化为丙酮酸。刺五加提取物通过上调丙酮酸的代谢，改善线粒体功能，改善细胞的能量供应，进而改善PD症状。本研究结果发现，模型对照组较正常对照组相比，3-磷酸甘油、磷酸二羟基丙酮酰基含量明显降低，给予刺五加提取物后得到回调，甘油磷脂代谢水平趋于正常水平。这可能是因为细胞和组织的结构和功能得到了维持，细胞信号传导也得到了正常调节，因而帕金森症状得到明显改善｡

结论

综上所述，刺五加提取物在PD治疗过程中产生了显著的积极作用，通过差异代谢物及其涉及的代谢通路生物学意义分析，推测刺五加提取物主要通过调节鞘脂代谢和甘油磷脂代谢而发挥治疗作用。该研究为PD的治疗作用提供了新的方法与思路。

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