胶质母细胞瘤替莫唑胺耐药能否被逆转？一项来自Cells的联合疗法新探索
胶质母细胞瘤（GBM）是神经肿瘤领域最难攻克的难题之一，尽管经过最大程度安全切除、术后同步放化疗及替莫唑胺（TMZ）等辅助化疗的标准治疗，患者中位生存期仍仅15个月左右，同时存在几乎不可避免的复发与TMZ耐药等问题，尤其是MGMT启动子非甲基化患者的原发耐药。当临床医生面对复发的GBM患者时，可供选择的方案极为有限，缺乏有效的二线化疗方案。
2026年7月，捷克Charles大学Emil Rudolf团队在国际期刊Cells上发表了一项题为“The Effect of the Combination of Temozolomide and Flubendazole on Glioblastoma Cells”的研究，系统评估了氟苯达唑（FLU）联合TMZ对GBM细胞的体外与体内效应，提示该联合用药策略可能绕过原发耐药机制。
本研究选择FLU作为联合用药的核心组分，主要基于其已被充分验证的多重抗肿瘤特性：现有研究已证实FLU对黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、结直肠癌、乳腺癌及胶质瘤等多种肿瘤细胞系均具有明确的杀伤活性；同时该药具备优异的脑组织穿透能力，可有效富集于颅内肿瘤细胞内部，且不易被肿瘤细胞表面的多数药物外排通路清除，能在病灶内维持稳定的有效药物浓度。尤为关键的是，作为苯并咪唑类衍生物的典型代表，FLU已被多项研究证实对胶质母细胞瘤干细胞具有显著杀伤作用，而这类肿瘤干细胞正是导致胶质母细胞瘤对常规放化疗方案产生耐药、最终复发的核心根源。
1.研究设计与方法
研究者选取了三种具有不同分子特征的GBM细胞系——A172、T98G和U118MG，重点关注MGMT启动子甲基化状态及p53背景的差异。分别给予TMZ、FLU单药及两药联合处理，通过WST-1细胞增殖检测、显微镜观察、流式细胞术、RT-PCR及Western blotting等方法评估治疗效果。此外，研究还利用液相色谱-质谱（LC/MS）技术分析了裸鼠模型中肿瘤和脑组织内的药物蓄积情况。
2.核心发现
（1）增殖抑制与细胞周期阻滞
与未处理对照组及TMZ单药相比，TMZ与FLU联合用药组显著降低了受试GBM细胞系的增殖能力。含FLU的治疗方案与细胞形态改变、微管结构破坏以及G2/M期细胞周期阻滞相关。值得注意的是，在p53突变的U118MG细胞中，G2/M期细胞比例升至约70%，提示p53功能缺失背景下G2/M检查点依赖性增强。
（2）Caspase激活与死亡途径
Caspase活性检测显示，联合用药组initiator caspase-8、caspase-9及effector caspase-3/7活性在各时间点均高于TMZ单药组。然而，Annexin V/PI流式细胞术在48 h未检测到早期/晚期凋亡群体显著增加。研究者推测，联合用药激活了caspase级联反应，但最终可能伴随有丝分裂灾变或非典型死亡途径，而非经典的凋亡通路。
（3）微管靶向与TMZ应答调控
FLU及联合用药下调微管蛋白表达并破坏微管纤维网络结构。研究者指出，微管靶向作用可能调节GBM细胞对TMZ的治疗反应。
（4）药物蓄积变化
LC/MS结果显示，联合用药组细胞内TMZ蓄积量较TMZ单药升高（见于所有细胞系）。研究者推测FLU可能通过调节药物外排转运体（如P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白）提高TMZ胞内浓度。
（5）体内实验
在裸鼠皮下U118MG移植瘤模型中，TMZ联合FLU组平均瘤重低于对照组，Ki-67增殖指数低于TMZ单药组。但与FLU单药组相比，瘤重抑制差异不显著。
3.讨论与局限
研究者指出，目前研究数据尚未显示经典的药物协同效应，也未明确证明联合方案优于FLU或TMZ单药。数据提示的是一种“非对称协同关系”——FLU作为强效细胞毒性驱动因子，其共存显著增强了TMZ在体外的胞内蓄积及体内的组织递送。研究同时强调，TMZ与FLU联合治疗的药理学相互作用及其潜在的临床相关性，仍需进一步的临床前验证。
1.手术治疗
指南推荐最大范围安全切除肿瘤，以达到减轻肿瘤负荷，缓解颅高压及肿瘤压迫引起症状的目的，同时可以减少类固醇药物使用，维持较好的生存状态，为辅助放/化疗创造条件。可以利用术中多模态辅助手段定位和保护功能区皮层和皮层下区域，尽量减少术后神经功能缺损，以提高手术切除效果。
基于分子病理及连接组学的胶质瘤手术切除理念的实践有助于肿瘤切除体积大小与神经功能保护和患者生存时间延长的平衡。肿瘤切除后，通常在72 h内（强烈推荐48 h内）进行MRI扫描以评估肿瘤切除。
2.化疗策略
不同类型胶质瘤患者具有不同病理特征，需要根据特征进行化疗方案的选择（见表1）。
表1 胶质瘤病理特征与化疗策略选择
患者在化疗过程中可能有恶心、呕吐、骨髓抑制、肝脏毒性、肾脏毒性和膀胱毒性等不良反应，根据患者不良反应具体表现，给予对症治疗（表2）。
表2 不良反应处理方法
3.靶向和免疫治疗
靶向和免疫治疗作为新型的治疗方法被逐步应用于临床治疗中（表3）。
表3 靶向和免疫治疗方法
捷克团队的研究为TMZ联合FLU治疗GBM提供了重要的临床前数据支持，尤其是在FLU增敏TMZ、克服耐药方面展现了值得关注的潜力。然而，从实验室到临床的转化之路依然漫长。该研究尚未证实明确的药物协同效应，体内实验也未显示联合方案优于FLU单药。此外，FLU作为抗寄生虫药物，尚未获得FDA或EMA批准用于人类肿瘤治疗；其人体药代动力学、安全性及最佳给药方案均有待系统研究。
尽管前路挑战重重，药物再利用策略凭借其研发周期短、成本低、安全性数据相对丰富的优势，仍为GBM这一难治性肿瘤提供了值得探索的方向。期待更多高质量的临床前和临床研究能够推动这一领域的发展，最终为GBM患者带来切实的生存获益。
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