常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是人类最常见的遗传性肾脏疾病。我国现有患者约70万，其中约半数将于50～60岁进展至终末期肾病。近年来，ADPKD的基础与临床研究持续深入，新理论、新技术与新疗法不断涌现，推动临床指南迭代更新。在此背景下，《中国常染色体显性多囊肾病临床实践指南（2026版）》应运而生。近日，该指南主编、海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）梅长林教授立足学科前沿，围绕基因治疗、信号传导通路抑制及遗传阻断等关键方向，系统阐释ADPKD的临床诊疗策略与难题破解之道。

ADPKD不仅引起肾脏病变，还会累及肾外器官，如肝囊肿、颅内动脉瘤、心瓣膜病等（图1）。 

图1 ADPKD引起的病变部位及发生率

ADPKD的认知历程跨越了四个多世纪。1585年，波兰国王Stefan Bathory的尸检首次记录了多囊肾的病理存在；直至1899年，该病才被确认为常染色体显性遗传疾病。进入20世纪80年代，随着分子遗传学的发展，PKD1基因于1985年被定位于16号染色体，其精确位点（16p13.3）于1994年得以确定；随后，PKD2基因于1993年被定位于4号染色体，并于1996年明确位于4q21-q23区域。这一系列从临床观察到基因定位的里程碑式发现，为ADPKD的发病机制研究与临床诊疗奠定了基石。目前可知，该病遗传特点为代代相传，子代发病几率为50%，男女发病相等，基因自发变异率15% ~25％。

ADPKD的主要致病基因为PKD1（约占78%）和PKD2（约占15%），两者合计占绝大多数病例。上海长征医院基于本院就诊的1401个ADPKD家系基因突变谱发现，该病检出率89%（1243/11401），PKD1占85%，PKD2占7% 。此外，尚有ALG5、DNAJB11等相对罕见的致病基因参与发病（表1）。

表1 ADPKD少见致病基因、疾病名称及表现型

该病发病机制可概括为：PKD基因突变→多囊蛋白功能缺失→初级纤毛信号感知障碍→细胞内Ca²⁺下降/cAMP升高→多条促增殖、促分泌信号通路激活→肾小管上皮细胞异常增殖和囊液分泌→囊肿形成与扩张→继发炎症反应、代谢重编程及间质纤维化→肾功能进行性丧失。基于对这一复杂病理网络的认识，当前针对发病机制的干预策略主要涵盖以下五个维度：基因修复与基因增强、表观遗传调控干预、关键信号通路靶向抑制、代谢重编程纠正，以及遗传阻断与生殖干预。

碱基编辑技术为ADPKD的基因治疗开辟了新途径。研究者构建了分别由广谱（Cbh）和肾脏特异性（Ksp）启动子驱动的双AAV9-ABE9系统，并在Pkd1RC/RC小鼠模型中比较了体内编辑效率。结果显示，Ksp-ABE9系统在肾脏中的编辑效率显著优于Cbh-ABE9（23.4% vs. 11.6%），且其表达局限于肾脏，靶向特异性大幅提升。在Pkd1RC/null小鼠中，Ksp-ABE9治疗将中位生存期从23天延长至37天，同时显著减轻肾脏囊肿负荷并改善肾功能。

反义寡核苷酸通过调控致病性RNA发挥治疗作用。miR-17可靶向抑制PKD1 mRNA，导致多囊蛋白水平降低，进而促进囊肿形成；而miR-17反义寡核苷酸能够特异性拮抗miR-17，在翻译水平恢复多囊蛋白的正常合成，从而抑制囊肿生长。目前，miR-17反义寡核苷酸药物Farabursen已进入Ⅲ期临床试验阶段。此外，靶向Glis2的反义寡核苷酸亦被证实可抑制囊肿生长并改善ADPKD表型。

在Pkd1突变或敲除的多囊肾病模型中，囊液TNF-α可诱导DNMT1表达上调，后者通过多重表观遗传机制驱动肾囊肿进展：DNMT1介导的DNA高甲基化抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRM与PTPN22的表达，解除其对STAT3、ERK及S6信号通路的负调控，导致上述激酶磷酸化水平升高并促进囊肿上皮细胞异常增殖；同时，DNMT1上调可抑制p53表达以削弱细胞凋亡应答，并通过促进表观遗传年龄相关基因的表达加速肾脏表观遗传年龄老化，而DNMT1抑制剂肼屈嗪可通过阻断该表观遗传调控网络延缓Pkd1突变小鼠肾囊肿生长。除DNMT1靶向策略外，EZH2抑制剂、苯并噻唑类HDAC抑制剂及SMYD2特异性抑制剂等表观遗传调控药物亦展现出潜在治疗价值（表2）。

表2 表现遗传调控抑制ADPKD囊肿生长

托伐普坦可拮抗AVP与受体结合，抑制cAMP-PKA通路激活，延缓ADPKD进展。上海长征医院纳入eGFR≥25 mL/（min·1.73 m²）、快速进展型的ADPKD成人患者321例，给予托伐普坦治疗（起始剂量15mg/15mg；目标剂量60mg/30mg）。研究发现，治疗期间患者肾功能基本保持稳定，eGFR每年下降2mL/（min·1.73 m²），较治疗前的5.2mL/（min·1.73 m²）/年明显下降。

依据最新指南，推荐所有确诊ADPKD患者及其直系亲属接受遗传咨询，了解疾病的遗传方式，家庭成员的患病风险，生育规划和产前、症状前诊断等（图2）。 

图2 遗传咨询及遗传阻断流程

全球首例采用MALBAC-PGT技术成功阻断ADPKD遗传的第三代试管婴儿于2016年8月诞生于上海长征医院。迄今随访10年，该儿童生长发育良好。目前，该技术已在全国多个生殖医学中心推广开展，为更多ADPKD家庭提供了阻断致病基因垂直传播的有效途径。 

图3 全球首例成功阻断ADPKD遗传的第三代试管婴儿

ADPKD作为最常见的单基因遗传性肾病，始终是国际肾脏病研究的前沿领域，其遗传学特征明确：约93%的病例由PKD1或PKD2突变所致，其余7%归因于其他少见基因变异。当前，ADPKD的防治策略正迎来多维突破：在病因层面，针对PKD1/PKD2的基因修复与基因增强治疗已取得积极进展；在调控层面，表观遗传干预策略展现出广阔潜力；在临床层面，V2受体拮抗剂托伐普坦通过阻断cAMP-PKA通路有效延缓疾病进展，且早期、足量用药是优化疗效的关键；在预防层面，植入前遗传学诊断技术可彻底阻断致病基因垂直传播，从源头减少患病人群。随着精准医学与生殖医学技术的深度融合，ADPKD从遗传防控到临床治愈的时代正加速到来。