局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是导致终末期肾病（ESRD）的主要肾小球疾病之一，其临床表现和预后异质性极大。FSGS的发病机制复杂，涵盖多种病因，导致其在临床诊断、分型及治疗上面临诸多挑战。浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授结合KDIGO 2021指南及团队单中心研究数据，系统阐述了FSGS的分型与临床病理特点、传统免疫抑制治疗的应用。

韩飞教授

1.分型

根据病理，FSGS可分为五型：非特殊型（经典型）、塌陷型、顶部病变、细胞型及门周病变（图1）。

图1 FSGS病理分型

而从病因学角度，FSGS可分为四大类：

原发性FSGS：表现为弥漫足突融合伴肾病综合征，常急性起病，与循环通透因子相关，可能对免疫抑制治疗有反应。

遗传性FSGS：基因突变导致足细胞关键蛋白异常，临床表现多样，可散发或家族性，肾移植后复发罕见。

继发性FSGS：包括病毒相关、药物毒物诱导以及适应性改变，如肾单位减少后的高滤过状态。

不明原因FSGS（FSGS-UC）：以蛋白尿（可不伴肾病综合征）为主要表现，无明确继发因素，病理特征为节段性足突融合。

2.治疗

原发性FSGS更易出现肾病综合征，根据2021 KDIGO指南建议此类患者可给予免疫抑制治疗（表1），无反应者考虑基因检测。对于无肾病综合征的FSGS患者需排除继发性因素，酌情基因筛查，不启动免疫抑制，仅予支持治疗。

表1 免疫抑制治疗剂量和疗程

上述治疗方案的不同，归因于是否以肾病综合征起病与FSGS患者的肾功能、尿蛋白、病理表现以及预后密切相关。浙江大学医学院附属第一医院韩飞教授团队单中心数据显示，在FSGS患者中，以NS起病的患者（NS-FSGS）起病时相比非NS-FSGS患者肾功能更差、尿蛋白量更多（5.4 vs 1.1 g/24 h），且有33.8%的患者合并急性肾功能下降；而非NS-FSGS患者肾脏病理的慢性化表现更为突出（球性硬化、节段硬化比例更高）。从预后来看，NS-FSGS组与非NS-FSGS组eGFR的下降率也存在显著差异（49.3% vs 29.0%，p=0.017）。

对于免疫抑制剂治疗应答不佳的难治性患者，其长期肾脏预后极差，亟需探索新的治疗策略。目前，抗CD20单抗有望成为此类患者的有效治疗选择。有Meta分析显示成人频发复发/激素依赖型成人微小病变（MCD）或FSGS经利妥昔单抗治疗应答率43.0%。韩飞教授团队14例原发性FSGS数据显示，在利妥昔单抗治疗下，激素依赖/频发复发型7例均获完全缓解，而激素抵抗型6例中3例未缓解。多中心回顾性分析（81例）显示，利妥昔单抗治疗后年复发次数由1.71次降至0.04次，70.4%的患者无需联合免疫抑制剂。

然而，部分患者仍会出现复发。机制研究提示，B细胞清除后B细胞活化因子（BAFF）代偿性上调，促进自身反应性B细胞成熟，导致复发；且RTX治疗后循环中B细胞数量虽低，但留存的细胞同型转换和克隆扩增增加。此外，RTX治疗前低血白蛋白、治疗后高NK细胞计数是2年内复发的独立危险因素，而CD20单抗本身又可促使NK细胞分泌BAFF，构成机制闭环。临床上，尿蛋白程度影响RTX单抗血药浓度。针对难治性FSGS，韩飞教授团队单中心数据显示，RTX间断维持方案使应答者复发率较常规治疗显著降低（25.5% vs 77.8%）。

新型抗CD20单抗奥妥珠单抗（Obinutuzumab）也在难治性疾病中展现了新的潜力。韩飞教授团队的单中心数据表明，对于多靶点治疗（包括RTX）无应答或快速复发的MCD或FSGS患者，使用奥妥珠单抗（中位剂量2.0g）进行挽救治疗，在中位随访17个月时，首次无复发的中位时间可达12.1个月。除2例FSGS患者复发外，其余患者均维持缓解状态，54.5%的患者在用药后3个月内停用了激素和免疫抑制剂，且不良事件大多为轻度。

关于疗效预测标志物，韩飞教授团队发现，血清IgM水平与抗CD20治疗反应相关。在FSGS及膜性肾病队列中，治疗后IgM的下降幅度与尿蛋白下降幅度呈显著正相关，提示基线IgM水平及治疗后IgM的变化趋势，可能成为预测抗CD20单抗治疗反应的有效生物标志物。

近年抗足细胞自身抗体成为热点：抗UCHL1抗体与原发性肾病综合征复发相关；抗Nephrin抗体见于部分微小病变（MCD）患者，被动转移实验可诱发足细胞病；38%（44/116）的MCD/FSGS患者肾活检可见足细胞裂孔膜IgG沉积（对照组均阴性），其中50%与Nephrin、25%与Podocin、7%与Kirrel1共定位，治疗后抗体与蛋白尿水平均下降。

韩飞教授团队经肾小球激光显微切割联合蛋白组学筛选出两个潜在标志物：

TOLLIP：组学及组织学验证发现，患者肾组织TOLLIP表达下降，而其尿液水平明显升高，且与肾穿刺时血肌酐、末次随访尿蛋白等临床指标相关。动物试验表明，过表达TOLLIP可减轻阿霉素诱导的肾损伤，提示TOLLIP不仅是诊断标志物，也可能是潜在的治疗靶点。

RBX1：FSGS患者肾组织中RBX1表达增高，且肾病综合征起病组RBX1阳性比例显著高于非肾病综合征组（47.2% vs 34.8%，p=0.004）。FSGS患者尿沉渣中RBX1荧光强度增加，动物试验进一步证实，过表达RBX1会加重小鼠的蛋白尿和肾脏损害。

FSGS病因多样、异质性高，评估的核心是“先分型、再治疗”；抗CD20单抗有望成为难治性肾病综合征型FSGS的新选择；抗足细胞自身抗体及TOLLIP、RBX1等标志物将为鉴别诊断与疗效监测提供新工具。