“无糖”并不健康！15.6万人研究证实人工甜味剂增加CKD风险
在心-肾-代谢综合征成为全球慢病防控关注重点的当下，“控糖”已是大众熟知的健康准则。高糖摄入是慢性肾脏病（CKD）、肥胖等疾病的明确危险因素，人工甜味剂在无糖食品、餐桌甜味剂中的应用日益普及。但是，“无糖”真的比“有糖”更健康吗？
近期发表于The Journal of Nutrition, Health & Aging的一项大样本前瞻性队列研究基于英国生物银行15.6万名受试者、中位13.3年的长期随访数据，推翻了“人工甜味剂是蔗糖安全替代品”的传统认知：用等量甜度的人工甜味剂替换添加糖，不仅不能降低CKD风险，反而与风险升高相关。该研究也证实，这种风险升高不受先天CKD遗传易感性的影响。本文从研究设计、核心结果、病理机制及临床意义等维度系统解读该研究，为CKD一级预防与膳食指导提供循证参考。
（一）研究人群
研究从英国生物银行数据库中纳入15.6万名基线无CKD、无白蛋白尿的受试者。为排除低糖饮料中其他成分的干扰，研究特意排除了饮用低热量/无糖饮料的人群，仅统计添加至咖啡、茶、谷物粥中的人工甜味剂摄入量，最大限度分离出甜味剂本身的独立效应。基因组分析子集进一步剔除基因数据缺失、亲缘关系过近、性别信息不一致的样本，最终14.3万人进入多基因风险评分分析。
（二）暴露与终点定义
暴露评估：通过牛津WebQ膳食调查工具完成5次24小时膳食回顾，统计受试者添加至咖啡、茶、麦片/粥中的人工甜味剂茶匙数。按摄入量分为三组：不摄入组、低摄入组（＜4茶匙/天）、高摄入组（≥4茶匙/天）。
终点定义：新发CKD采用“诊断编码+估算肾小球滤过率（eGFR）下降”复合判定，即随访期间出现ICD-9/ICD-10对应的CKD编码，或eGFR降至60 mL/（min·1.73m²）以下，以先发生者为准。
多基因风险评分：筛选251个单核苷酸多态性位点构建CKD多基因风险评分，按三分位分为低、中、高遗传风险组。
（三）统计分析
采用Cox比例风险模型计算风险比（HR），逐步调整人口学特征、生活方式、身体质量指数、基线eGFR、总能量与宏观营养素摄入、高血压/糖尿病/血脂异常病史等混杂因素。同时开展倾向得分匹配、竞争风险模型、排除随访早期发病病例等8项敏感性分析验证结果稳健性；通过食物替代分析评估“用人工甜味剂替换等甜度蔗糖”对CKD风险的理论影响。
受试者平均年龄56.8岁，女性占54.5%，基线平均eGFR 95.5 mL/（min·1.73m²）。人工甜味剂高摄入人群普遍年龄更大、社会经济剥夺程度更高、受教育水平更低，超重/肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常的比例也更高，提示甜味剂摄入与不良代谢特征存在聚集性，也凸显了充分校正混杂因素的必要性。
（一）较高人工甜味剂摄入增加新发CKD风险
中位随访13.3年间，共6022人新发CKD。充分校正所有混杂因素后：
低摄入组与不摄入组相比，CKD风险无统计学差异；
高摄入组CKD发病风险较不摄入组升高19%（HR=1.19，95%CI 1.08~1.30，P＜0.001）；
以连续变量分析，人工甜味剂摄入量每增加1个标准差，新发CKD风险同步升高（HR=1.04，95% CI 1.02~1.06，P<0.001）；
肾功能下降速率分析同样支持损伤效应：高摄入组eGFR年下降斜率陡于不摄入组（-0.34，95% CI -0.65~-0.03，P=0.03），提示长期高摄入会加速肾功能减退。
（二）人工甜味剂代替蔗糖增加肾损伤风险
本研究最具现实指导意义的是食物替代分析。理论模型显示：用1茶匙人工甜味剂替换9 g蔗糖（二者甜度相当），不仅没有降低CKD风险，反而使新发CKD风险轻度但显著升高（完全调整后HR=1.02，95% CI 1.01~1.04）。这一结果直接挑战了“用代糖代替糖就能减少肾脏损伤”的普遍认知，提示人工甜味剂对肾脏的潜在负面影响，至少不会低于等量甜度的添加糖。
（三）人工甜味剂在各亚组中均增加CKD风险，血脂异常组影响更大
亚组分析显示，高人工甜味剂摄入与CKD风险升高的关联在男性、女性、各年龄段、超重人群、有无高血压、有无糖尿病人群中均稳定存在。仅基线血脂状态存在显著交互效应：无血脂异常的人群中，甜味剂与CKD的关联强度更突出，提示甜味剂本身可能存在独立损伤通路。
（四）人工甜味剂增加CKD风险与遗传背景无关
高遗传风险人群新发CKD风险较低遗传风险人群升高约35%。联合分析显示，高人工甜味剂摄入+高遗传风险的人群CKD发病风险最高，是低摄入+低遗传风险人群的1.49倍（95% CI 1.28~1.74，P＜0.001）。
不同遗传风险与人工甜味剂摄入的交互检验未达统计学显著性（P=0.23），意味着人工甜味剂与CKD风险升高的关联在不同遗传易感性人群中普遍存在，先天遗传风险不会显著放大或削弱甜味剂的肾脏效应。这也意味着减少人工甜味剂摄入对所有人群均有潜在肾脏获益，无需以遗传分层为前提。
结合现有基础研究证据，人工甜味剂增加CKD风险的可能机制主要集中在四个方面：
血小板活化与血栓损伤：以赤藓糖醇为代表的人工甜味剂可促进血小板内钙释放，增强血小板聚集与血栓形成倾向，可能诱发肾脏微血管血栓，导致肾实质损伤。
氧化应激与肾小管凋亡：人工甜味剂可诱导细胞活性氧生成增加，激活氧化应激通路，直接造成肾小管上皮细胞损伤与凋亡，长期持续推动肾间质纤维化。
肠道菌群紊乱与全身炎症：全身慢性炎症是CKD进展的核心驱动因素，糖精、三氯蔗糖等甜味剂可改变肠道菌群结构，破坏肠屏障完整性，诱发内毒素入血与慢性低度炎症。
代谢紊乱间接损伤：多项研究证实长期摄入人工甜味剂反而增加代谢综合征、肥胖、糖耐量异常的风险，而代谢紊乱本身就是CKD发生发展的重要土壤。
（一）方法学上的核心突破
这是目前规模最大、专门聚焦“人工甜味剂”本体肾脏效应的前瞻性队列研究。通过排除无糖饮料人群，研究首次将甜味剂的效应与饮料中其他肾损伤成分剥离开，回答了领域内长期悬而未决的“暴露归因”问题；同时首次引入CKD多基因风险评分，明确了环境暴露与遗传易感性的叠加效应。
（二）对膳食认知的修正
公众普遍认为“无糖=健康”，大量CKD高危人群主动选择使用人工甜味剂替代蔗糖以控糖控体重。本研究的替代分析直接修正了这一认知：至少在肾脏健康维度，人工甜味剂并非安全替代，盲目用代糖换糖无法降低CKD风险，甚至可能带来额外负担。
（三）CKD一级预防的调整
对于CKD普通风险人群，应减少人工甜味剂的日常添加；对于已有高血压、糖尿病、CKD家族史等高危因素的人群，更应谨慎控制各类含人工甜味剂的食品摄入，优先选择天然低糖饮食模式。临床营养指导中，也应避免将“代糖替代”作为肾病患者的膳食推荐策略。
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