靶向初级运动皮层的大剂量加速间歇θ爆发刺激用于改善脑小血管病患者步态与认知功能：一项随机对照试验
摘要
背景
步态障碍与认知功能障碍是（CSVD）最常见的症状，严重降低患者生活质量。目前临床上缺乏针对CSVD所致步态及认知功能障碍的有效治疗手段。本研究为随机单盲伪刺激对照试验，共纳入36例CSVD患者，予大剂量加速间歇θ脉冲刺激（aiTBS）。探究靶向初级运动皮层（M1区）的aiTBS对CSVD各类症状的临床疗效与安全性。
方法
将受试者随机分为真刺激组与伪刺激组，两组均针对初级运动皮层开展连续14次aiTBS，分别实施真aiTBS或伪aiTBS干预。主要结局指标为3米起立行走试验时长变化。次要结局指标包含干预后Tinetti平衡与步态量表评分、中文版简易精神状态检查量表（CMMS）得分、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）得分、三维步态分析结果及多维度功能量表评分的变化。
结果
与伪aiTBS组相比，真aiTBS组在多维度的步态、认知、情绪及自主神经功能评估指标上的改善幅度显著更高。我们在干预后4周随访时发现，3米起立行走测试时长、Tinetti平衡步态量表、CMMS量表及MoCA量表得分均存在具有统计学意义的时间效应。3米起立行走测试时长、Tinetti平衡步态量表、CMMS量表得分存在显著的组间×时间交互效应，该效应在真aiTBS组表现更突出；而MoCA量表得分在两组间的比较中无统计学差异。aiTBS干预的疗效反应与CSVD神经影像学特征存在相关性，有关特征包括脑室周围白质高信号、血管周围间隙扩大、脑皮质萎缩、腔隙性梗死灶及CSVD总负荷评分。
结论
aiTBS有望成为应用于CSVD的一种极具价值的治疗手段。针对初级运动皮层实施大剂量aiTBS，可改善CSVD患者步态障碍、认知障碍等临床症状。CSVD患者对aiTBS治疗的疗效反应，与神经影像学表型存在关联。
CSVD是一类因脑微循环受损引发的临床、神经影像学及病理学综合征。CSVD常合并认知功能障碍、步态异常、情感调节障碍与自主神经功能紊乱。随着人口老龄化进程加速，CSVD发病率持续上升，给患者及社会带来沉重负担。在各类临床表现中，步态异常是突出且可致残疾的典型症状，以平衡能力与运动功能受损为主要特征，会造成机体功能衰退，并显著升高跌倒及其他不良预后事件的发生风险。
目前CSVD的临床管理主要以药物控制传统血管危险因素及生活方式干预为主。但临床上针对CSVD相关步态障碍的治疗手段仍较为有限。康复干预通常被视作核心治疗方案，但康复效果受患者依从性及基础运动功能水平的限制。乙酰胆碱酯酶抑制剂是现阶段临床最常用的抗痴呆药物，已有研究尝试将其用于改善CSVD患者的认知损害，但该类药物存在的潜在局限性与长期疗效仍有待进一步研究证实。综上，临床亟需全新干预手段，以更好地维持CSVD患者的行动能力，延缓其步态障碍与认知功能衰退的进展。
非侵入性脑刺激（NIBS）是一种可调节特定脑区与功能网络兴奋性的技术，经颅磁刺激（TMS）作为其干预方式之一，通过快速变化的磁场在大脑皮层组织内产生局域电流，进而改变皮层兴奋性与神经网络活动，影响神经可塑性、电生理活动及神经递质释放。在临床应用中，TMS已被证实对部分神经系统疾病与精神疾病具有治疗效果，包括帕金森病、阿尔茨海默病及难治性抑郁症等。正常步态的调控依赖多条神经环路协同运作，涵盖皮质-基底节-丘脑环路、皮质-小脑环路、额顶叶-边缘系统网络以及皮质脊髓束。CSVD相关步态障碍，由微血管损伤引发，破坏上述关键神经通路、削弱神经网络整合功能。值得注意的是，针对帕金森病开展TMS干预，能够通过调控重要运动调控环路内的功能连接与拓扑结构改善运动症状。
θ脉冲刺激（TBS）是TMS的一种特殊模式，依据刺激间隔时长可分为两类：间歇性TBS（iTBS）能够提升大脑皮层兴奋性，而连续性TBS（cTBS）则会降低皮层兴奋性。aiTBS指每日开展两次及以上的间歇性TBS干预方案，可大幅缩短整体治疗周期，治疗时段安排更灵活，还有望提升患者治疗依从性，现有研究证实其安全性与耐受性良好。在特定范围内，刺激脉冲总数量对皮层兴奋性提升存在剂量依赖性效应。本研究选取初级运动皮层（M1区，Brodmann4区）作为刺激靶点。初级运动皮层除调控运动功能外，还通过与前额叶及皮层下脑区的广泛神经连接参与高级认知活动。作为运动神经网络中的核心枢纽，初级运动皮层整合感觉、认知与运动输入信号，维持躯体姿势控制与步态协调功能。
1.研究对象 纳入36例CSVD患者。 2.aiTBS干预方案 本研究采用Magstim Rapid2型TMS仪实施aiTBS干预。双侧下肢初级运动皮层为刺激靶区。所有受试者连续7 d接受干预，每日2次治疗。单次干预包含67个刺激簇，刺激强度设定为40%静息运动阈值（RMT），频率37 Hz，共输出2010次脉冲。伪aiTBS组采用与真aiTBS组完全一致的刺激流程，仅刺激强度设为0%RMT。干预期间，所有受试者均按照《2021年中国CSVD诊治专家共识》推荐方案接受标准化药物治疗，包括抗血小板、调脂及降压药物治疗。 3.主要结局指标 主要结局指标为3米计时起立行走测试时长从基线期（T0）至随访期（T2）的变化值。 4.次要结局指标 次要结局指标包含两组受试者干预前后以下指标较基线水平的变化情况：Tinetti平衡与步态量表、三维步态参数及多维度功能评估结果。三维步态分析采用V2.0步态量化评估系统，所有受试者均完成一套标准化测试项目。Tinetti平衡与步态量表评分分为步态与平衡两部分，满分28分，得分越低代表步态与平衡功能越差。多维度量表评估维度包括视空间能力与执行功能、瞬时记忆与注意力、语言功能、情绪状态及排尿功能，并重点观察CMMS与MoCA的得分变化，用于全面评估认知功能。 5.研究流程 所有受试者均接受全面临床检查与头磁共振扫描，随后依据纳入、排除标准完成入组筛选。完成包含步态分析、神经功能评估在内的基线（T0）测评后，受试者连续7 d接受真aiTBS或伪aiTBS干预治疗。在aiTBS干预结束后即刻（T1），再次开展与基线相同的步态评估及神经功能评估。干预4周后（T2）进行随访测评，所有评估的时间节点与检测项目汇总见表1。 表1 Schedule of data collection time points and assessment contents 6.统计分析 符合正态分布的连续变量采用均数±标准差描述，并采用独立样本t检验进行分析；不符合正态分布的连续变量以中位数（四分位距）表示，采用Mann–Whitney U检验进行组间比较。分类变量以例数（百分比）呈现，采用Fisher精确概率法比较。针对步态参数、神经功能量表评分在基线期（T0）与aiTBS干预后即刻（T1）的组内纵向比较，采用配对样本t检验或Wilcoxon秩和检验。广义线性混合模型（GLMM）分析重复测量数据，并基于广义线性混合模型的F值与自由度，通过下述公式计算偏η²（η²ₚ）：η²ₚ=（F效应×df效应）/（F效应×df效应+df误差）。采用通用临界值划分效应量等级：偏η²＜0.06为小效应，0.06≤偏η²＜0.14为中等效应，偏η²≥0.14为大效应；小于0.01的效应量视为可忽略不计。 1.研究人群特征 两组受试者的基线人口学资料与临床特征基本均衡，仅高血压病史存在组间差异（表2）。 表2 Demographic and clinical data at Baseline 2.随访评估 选取四项核心指标：3米起立行走测试耗时、Tinetti平衡与步态量表评分、CMMS与MoCA得分。在3米起立行走测试时长对比中，所有受试者指标均随时间整体改善；其中真aiTBS组测试耗时缩短幅度更为显著。Tinetti平衡与步态量表评分结果显示，随时间推移，真aiTBS组在提升Tinetti平衡与步态量表评分评分方面的优势逐步凸显。CMMS得分对比结果表明，真aiTBS组得分随时间提升的变化斜率更大。MoCA量表结果提示，在改善该量表得分上，真aiTBS组相较于伪aiTBS组无统计学显著优势（见表3、图1）。 表3 Generalized Linear Mixed Model Analysis of Changes from T0 to T2 图1 Comparison of follow-up results between two groups 3米起立行走测试耗时、Tinetti平衡与步态量表评分、CMMS得分的分组×时间交互作用均具有统计学意义（所有P值＜0.001）；上述指标效应量为中等至偏大，证实真aiTBS组受试者的功能改善具备临床实际价值（见表4）。而MoCA得分的分组-时间交互作用无统计学意义（P=0.116，偏η²=0.041）。 3.步态评估 除Tinetti平衡与步态量表评分外，真aiTBS组与伪aiTBS组所有步态参数的基线水平均无明显差异。干预后评估的组内分析结果显示：真aiTBS组的3米起立行走试验时长、Tinetti平衡与步态量表评分、步长、跨步长、步行速度及跨步变异度均较基线出现显著改善（所有P值＜0.05）；而伪aiTBS组仅Tinetti平衡与步态量表评分得到显著提升（P＜0.05，见图2）。 图2 Comparison of gait parameters between two groups 4.认知功能评估 基线期时，两组受试者的认知功能特征无明显差异。完成14次真aiTBS干预疗程后，相较于基线水平的多项指标均出现显著提升，包括CMMS、MoCA、TMT-A、DST、BNT、CDT及JLO（P值均＜0.05）。伪aiTBS组仅MoCA得分改善（P＜0.05），其余指标均无明显统计学差异（图3）。 图3 Comparison of cognition scales between two groups 为探究MoCA总分不存在显著组别×时间交互效应的原因，我们对该量表各分项得分开展事后检验分析。如表5、表6所示，视空间与执行功能（F=5.748，P=0.004，偏η²=0.102）、延迟回忆（F=5.172，P=0.007，偏η²=0.066）及注意力（F=5.172，P=0.007，偏η²=0.093）维度均存在显著交互效应；命例、语言、抽象思维、定向力维度未发现显著交互效应（所有P值均大于0.05）。 5.情绪与自主神经功能评估 两组的基线情绪及自主神经功能水平无统计学差异。干预后，两组汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分均较干预前显著降低（P＜0.05，图4）；经真aiTBS干预的受试者，汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分出现明显下降（P＜0.01，图4）。自主神经功能方面，真aiTBS组干预后膀胱过度活动症评分量表（OABSS）得分显著改善（P＜0.05，图4）。 图4 Comparison of affective and autonomic nervous function scales between two groups 6.神经影像学指标与aiTBS干预疗效的相关性分析 在真aiTBS组中，脑室周围白质高信号分级越高，认知功能改善程度越显著，CMMS得分变化值呈显著正相关（差值1：相关系数ρ=0.562，P=0.012；差值2：ρ=0.541，P=0.017），且经aiTBS干预后的MoCA得分变化存在相关性（差值1：相关系数ρ=0.538，P=0.018；差值2：ρ=0.483，P=0.036）。与之相反，血管周围间隙扩大总分级与3米计时起立行走测试时长变化呈负相关（差值1：ρ=−0.475，P=0.040；差值2：ρ=−0.564，P=0.012）。脑皮质萎缩与认知功能改善呈负相关（CMMS得分差值1：ρ=−0.564，P=0.012；差值2：ρ=−0.608，P=0.006），与3米计时起立行走测试时长改善呈正相关（差值1：ρ=0.589，P=0.008；差值2：ρ=0.541，P=0.017）。腔隙病灶负荷与3米计时起立行走测试时长的大幅改善显著相关（差值1：ρ=−0.527，P=0.021；差值2：ρ=−0.521，P=0.022）。此外，CSVD总负荷与步频的显著改善存在相关性（差值：ρ=0.468，P=0.043）。脑白质高信号总负荷、深部脑白质高信号、深部脑萎缩及脑微出血均与步态、认知功能变化无显著相关性（图5）。 图5 Correlation between neuroimaging markers and post-intervention changes CSVD引发的步态障碍通常表现为步行速度减慢、步幅缩短、步频降低、步基增宽、步幅变异性增大、双支撑相延长以及姿势控制能力下降。步态障碍与CSVD核心神经影像学标志物相关，包括脑白质高信号、腔隙性梗死灶、血管周围间隙扩大及脑萎缩，这提示运动能力衰退反映出微血管累积性损伤及其继发的神经网络损害。从作用机制层面分析，CSVD相关步态障碍由广泛分布的运动通路、认知-运动通路受损所致，而非单一局灶性病变。初级运动皮层作为运动系统的关键中枢，负责发起并执行运动指令，同时整合经额叶纹状体环路传导的执行调控信号。此外，胼胝体维系的大脑半球之间的协调功能是维持平稳、对称步态的关键；皮质脊髓束走行于放射冠与内囊内，负责传导下行运动信号。上述传导通路发生结构性损伤，会造成可检测到的步态迟缓与步态不稳。鉴于初级运动皮层在启动运动输出、整合认知-运动信息方面发挥核心作用，对该脑区进行刺激可沿皮质脊髓束与半球间通路产生下游调控效应，同时改变其与运动前皮层、初级躯体感觉皮层、顶叶等关联脑区间的功能连接。这类网络连接调控效应可为肢体运动功能改善、临床症状缓解的现象提供机制层面的理论依据。 CSVD的典型临床表现为认知功能障碍，该病症可累及多个认知领域，包括执行功能、延迟记忆、信息处理速度、语言、视空间能力、推理能力与注意力。本研究发现，为期7 d的aiTBS干预可改善CSVD患者的认知损伤，干预结束即刻多个认知领域指标均出现显著提升，涵盖整体认知能力、视空间能力、执行功能、瞬时记忆、注意力，以及命例能力与书写能力。初级运动皮层虽以运动调控功能为人熟知，但其同样参与认知加工过程，作用机制可能是调节广泛分布的皮层-皮层下神经网络内的神经递质传递与突触可塑性。初级运动皮层与前额叶皮层、感觉皮层及基底神经节存在大量神经连接，可参与调控同时介导运动学习与高级认知功能的神经环路。既往研究证实靶向初级运动皮层的刺激方案能够促进运动学习，且可激活基底节-皮层-丘脑环路；本研究结果与之相符，提示靶向初级运动皮层的aiTBS可对CSVD患者产生多维度认知改善作用。步态，尤其是步态变异性，并非单纯的运动输出表现，而是高级认知调控神经网络完整性的直观反映。大范围脑网络受损会造成认知功能下降，其中以执行功能与精神运动速度受损最为突出，进而降低步态稳定性与行走效率。PeterMukli等人的研究也发现，CSVD患者执行双任务评估时，认知资源分配能力受损会导致步态变异性显著升高。由此可见，步态异常既是认知神经网络功能受损引发的结果，也是反映该损伤的灵敏功能标志物。针对认知功能开展干预，能够间接改善患者的步态表现。 CSVD患者常出现尿频、尿急、尿失禁，部分患者还会合并大便失禁。临床可使用部分抗胆碱能药物缓解上述症状，但该类药物存在潜在不良反应，使其应用受限。TMS可激活或抑制多条大脑神经环路，调节与排尿相关的神经及肌肉活动，在多发性硬化患者排尿功能障碍的治疗中已取得良好疗效。本研究将TMS作用于中央前回运动区，该区域毗邻旁中央小叶，而旁中央小叶是调控膀胱自主控制功能的关键脑区。干预后，患者排尿相关不适症状得到缓解，膀胱过度活动症评分同步改善，提示靶向中央前回运动区的aiTBS可调控参与膀胱功能调节的额叶-皮质下神经通路。 情感障碍在CSVD患者中十分常见，多表现为抑郁、焦虑相关症状。其潜在神经生物学机制为CSVD损伤额叶-皮质下神经环路，包括调控情绪与情绪控制功能的前额叶-皮质下通路、皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路。从作用机制来看，TMS可通过促进神经可塑性、重新平衡参与情绪调节的异常大尺度脑网络发挥治疗作用。本研究结果与既往研究结论一致，证实TMS能够改善CSVD患者的情感相关症状。 已有研究证据表明，与更佳临床疗效相关的θ爆发刺激（TBS）参数包含相对更低的刺激强度、更高脉冲剂量以及更短总治疗疗程。本研究刺激强度设定为40%RMT，低于常规重复TMS方案普遍采用的80%～120%RMT。这一选择主要基于CSVD异质性和患者皮层兴奋性难以预估、老年血管病患者存在安全隐患的角度进行考虑，同时有证据表明低强度θ爆发式刺激仍具备生理激活作用。多数传统经颅脉冲刺激方案单次治疗脉冲数通常约为600次。但斯坦福神经调控疗法相关研究中，单次刺激治疗脉冲数达1800次，每日开展10次治疗；该研究结果表明，更高的脉冲剂量可带来更优异的抗抑郁疗效，且不良反应发生率与每日单次重复TMS无明显差异。 我们的研究结果还表明，CSVD患者TMS治疗后的疗效，主要受CSVD神经影像学特征调控，而非仅由疾病整体严重程度决定。具体而言，各类CSVD影像学标志物对应着不同的病理生理基础。脑白质高信号、血管周围间隙扩大、腔隙等标志物通常提示弥漫性微血管功能障碍与皮层下神经环路离断。关键在于，上述病变主要破坏白质纤维束及结构-功能耦合关系，但大脑皮层神经元连接可相对保留。因此，脑室周围脑白质高信号程度更重的患者，认知功能改善效果更显著；而血管周围间隙扩张更明显、腔隙数量更多、CSVD总负荷评分更高的患者，TMS治疗后步态功能改善更为突出。这种相悖的关联提示，部分CSVD亚型存在可部分逆转的功能损伤，尤其是调控步态与认知的神经环路，为重复TMS提供了较大的治疗窗口。与此不同的是，大脑皮层萎缩与TMS治疗后的步态、认知改善均呈负相关，这源于其独特的病理机制。皮层萎缩代表不可逆的神经元丢失、突触退行性改变及皮层储备能力下降，会大幅限制神经代偿重塑能力，降低治疗效果。皮层下病变主要影响神经环路连接，而皮层萎缩会直接破坏功能恢复所需的结构基础。综上，本研究结果证实一种机制模型：CSVD的治疗效果取决于其神经影像亚型；微血管及皮层下神经环路损伤可通过TMS干预改善，而重度皮层神经退行性病变是阻碍CSVD患者功能恢复的核心限制因素。该差异对制定CSVD个体化治疗方案、基于影像学对患者分层管理具有重要指导意义。 靶向初级运动皮层的大剂量aiTBS可显著改善CSVD患者的步态与认知功能。完成1个干预疗程后，以3米起立行走测试时长、Tinetti评分、基础步态特征及步幅变异性为评价指标的步态功能均改善；同时患者整体认知、执行功能、视空间能力、记忆力、注意力、语言功能、书写运动能力、情绪调节及排尿功能等多维度认知指标也得到明显提升。aiTBS干预用于CSVD安全可靠，具备良好临床应用前景。CSVD患者对该疗法的治疗效果与CSVD神经影像分型相关。基于影像分型制定个体化最优刺激参数方案，以及长期疗效仍有待进一步研究。 参考文献 1. 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