王贵强教授：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症—从发病机制到临床决策
编者按：噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一类由原发或继发性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征，以淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子为特征。该病病情凶险，病死率高，临床表现复杂，常与感染、肿瘤、风湿免疫病等交织，诊断极具挑战性。从1991年HLH-94方案的提出到2022年《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》的发布，HLH的诊疗经历了从“罕见且致命”到“可识别、可治疗”的认知跃迁。在“第十届发热性疾病学术会议暨疑难细菌真菌感染诊治研讨会”上，北京大学第一医院王贵强教授在主题报告中，系统梳理了HLH的研究发展历程、发病机制、诊断路径与分层治疗策略，并结合典型病例展示了临床决策的完整流程，为规范HLH诊疗提供了系统指导。
王贵强教授现场报告
1939年HLH首次被描述，1952年命名为“家族性噬血细胞性网状细胞增生症”；1991年首个诊断标准HLH-91发布；2000年前后PRF1等基因缺陷的发现开启了HLH诊疗新时代；2004年诊断标准更新为HLH-2004；2018年HLH-94修订国际共识，2019年首个成人HLH国际共识发布；2020年至今进入HLH治疗新药时代（依帕伐单抗等）。2026版《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南》的修订工作正在进行。
图1. HLH的研发历程（引自讲者会议幻灯）
HLH起病急、进展快，临床表现与败血症、重症感染高度重叠—发热、血细胞减少、肝功能异常、凝血障碍、高炎症状态，极易被误诊为感染或脓毒症。然而，常规抗感染治疗对HLH无效，若以“感染”的思路持续应对，患者可迅速进展至多器官功能障碍甚至死亡。HLH的危险在于：像感染，却比感染进展更快；若不及早识别，可迅速进入多器官损伤阶段。
当患者呈现败血症样危重症，但常规经验性抗感染治疗反应差、病情持续恶化，尤其是铁蛋白明显升高或持续上升、出现肝损伤、凝血障碍时，必须立即将HLH纳入鉴别诊断。关键筛查动作包括：尽早检测铁蛋白，必要时动态复查；同步评估器官受累情况；并行寻找潜在诱因（感染、肿瘤、风湿免疫病等）。早识别、早干预是改善HLH预后的核心。
HLH的诊断可通过三条路径达成：分子诊断—存在已知HLH相关致病基因病理性突变，同时有活动性HLH症状或体征；细胞功能学诊断—存在原发性HLH相关的细胞毒功能异常和/或相关蛋白表达异常，同时有活动性HLH症状或体征；临床诊断—符合7项临床指标中的5项及以上。满足以上任一条路径，即可诊断HLH[1]。
临床诊断的7项指标包括：①发热（体温至少38.5℃）；②脾大；③血细胞减少（外周血两系或三系减少）；④高甘油三酯和/或低纤维蛋白原；⑤骨髓、脾脏或淋巴结中见噬血现象；⑥铁蛋白升高（≥500μg/L）；⑦可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）升高。
诊断过程中需注意以下几点：第一，铁蛋白是推进诊断的第一步—疑似HLH应首先检测铁蛋白，至少500μg/L已纳入诊断标准，显著升高时应立即推进进一步检查。第二，噬血现象不是充要条件—没有噬血现象不能排除HLH，有噬血现象也不能单独确诊HLH。第三，动态评估至关重要—未达5/7不等于排除，高度疑似但暂未达标时需密切监测病情变化，重复评估HLH相关指标。
H-Score >169是HLH最佳诊断阈值，诊断HLH的阳性病例均数为250（IQR 203-257），阴性病例小于125（IQR 91-150），对成人HLH诊断的特异性为90%、敏感性为79%。
HLH的发病机制核心在于免疫调节异常导致的过度炎症反应。淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子（如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等），形成“细胞因子风暴”，进而导致多器官损伤[1-4]。
图2. HLH发病机制（引自讲者会议幻灯）
HLH分为原发性（遗传性）和继发性两大类。
图3. HLH分类（引自讲者会议幻灯）
继发性HLH常见原因包括感染、肿瘤、自身免疫/炎症性疾病、免疫治疗、药物等。
表1. 继发性HLH常见原因
（引自讲者会议幻灯）
图4. 不同原因所占继发性HLH比例（引自讲者会议幻灯）
感染相关HLH（IAHLH）是继发性HLH最常见的诱因之一。感染相关HLH的诊断需满足以下条件：排除HLH的其他诱因（肿瘤、风湿免疫病、药物/妊娠等）；病原微生物感染在时间顺序上与HLH发病相符；感染可以解释疾病全貌；抗感染治疗有效[5-6]。常见病原体包括EB病毒、巨细胞病毒（CMV）、登革热病毒、结核分枝杆菌、荚膜组织胞浆菌等，其中EBV感染最为常见[6]。诊断依据为全血和/或血浆中EBV-DNA阳性，和/或组织病理活检EBER阳性，并排除其他可能导致HLH的原因。
图5. 感染相关HLH小结（引自讲者会议幻灯）
EBV感染不同细胞类型与疾病转归密切相关。一项纳入775例成人HLH的研究显示，总体病死率41%，其中肿瘤相关病死率最高，感染相关病死率20%（结核和脓毒症相关更高）[6]。2022年国内一组病例报告亦显示，肿瘤相关HLH病死率最高，感染相关次之，风湿免疫病相关最低[7]。
HLH诊断路径图如下。
图6. HLH诊断路径图（引自讲者会议幻灯）
治疗原则：HLH诊断明确即启动治疗，同时继续进行病因筛查。部分轻型HLH单纯应用糖皮质激素治疗有效，尤其及早治疗患者。若铁蛋白明显升高（>10,000μg/L）则建议启动激素治疗。一些特殊感染相关HLH（如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌病等）可病原治疗获得缓解。根据HLH严重程度和原发病制定个体化方案，并根据疗效调整。完善病因学相关检查，重视病因治疗，噬血控制后应尽快转至针对原发病的治疗。原发性HLH、反复复发或难治性HLH患儿应尽早接受Allo-HSCT。注意中枢神经系统受累的防治以及支持治疗。
HLH-1994方案是经典初始治疗方案，由依托泊苷、地塞米松和环孢素A组成。根据疾病种类及治疗反应，选择4-8周的治疗疗程。sHLH患者在达到CR后根据患者情况决定是否停止HLH治疗。在HLH原发病明确后建议及时转入原发病治疗。
DEP方案（脂质体多柔比星联合依托泊苷和甲泼尼龙）适用于淋巴瘤相关HLH一线治疗以及各种类型难治/复发HLH（B级推荐，IIb级证据）。针对难治性EBV-HLH，可在DEP方案基础上联合左旋门冬酰胺酶或培门冬酶（L-DEP方案）。DEP方案具体用法：脂质体多柔比星25mg/m²·d（第1天），依托泊苷100mg/m²·d（第1天），甲泼尼龙15mg/kg·d（第1至3天）→0.2mg/kg·d（第4至14天），每2周重复一次，病情缓解后积极过渡到原发病治疗或造血干细胞移植。
JAK抑制剂：芦可替尼（JAK1/2抑制剂，A级推荐，Ib级证据）单药治疗推荐用量为14岁以下根据体重（≤10kg、11-20kg或>20kg），剂量分别为2.5mg、5mg或10mg，每日2次；14岁及以上剂量为10mg，每日2次。一项研究显示，芦可替尼联合地塞米松治疗成人初治HLH（28例，16例淋巴瘤相关HLH+12例非淋巴瘤相关HLH），中位随访25.1个月，客观缓解率（ORR）达85.7%，完全缓解（CR）率17.9%，2个月总生存（OS）率85.7%，2年OS率53.6%，提示Ru+D方案一线治疗可显著改善患者短期生存[8]。芦可替尼联合糖皮质激素、联合HLH-1994方案或联合DEP方案可能进一步提高疗效。此外，巴瑞替尼（JAK1/2抑制剂）、戈利昔替尼（JAK1抑制剂）、托法替尼等也在探索中。
依马利尤单抗（Emapalumab）：干扰素-γ（IFN-γ）单克隆抗体，作用于游离和受体结合的IFN-γ，抑制受体二聚化，阻断JAK-STAT通路。原发性HLH（pHLH）患者起始剂量为1mg/kg，每3天1次，可根据临床和药代动力学评估递增至最大10mg/kg，可与地塞米松联用。成人难治/复发继发HLH患者给药方式为1mg/kg每周2次（第1-2周），后改为1mg/kg每周1次，可根据诱因及既往治疗情况联合地塞米松、依托泊苷、芦可替尼、DEP方案等。
阿那白滞素（Anakinra）：白细胞介素-1（IL-1）受体拮抗剂（B级，IIb级证据），在巨噬细胞活化综合征（MAS）患者中可作为一线/挽救治疗。单药推荐剂量5mg/kg/d皮下注射，可将每日剂量分为2至4次给药。一项回顾性研究显示，44例sHLH/MAS患者接受Anakinra治疗15天内铁蛋白下降57%（33316→14435ng/ml），总病死率27%；早期应用（住院后5天内）与死亡率降低相关（P=0.046）；幼年特发性关节炎（JIA）组死亡率最低（13例无死亡），肿瘤组死亡率最高（3例均死亡），提示早期给予和患者有基础风湿性疾病时效果更好[9]。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：原发性HLH患者一旦确诊（除XLP-2型外），应积极寻找供者，经诱导治疗达到临床缓解后及早进行allo-HSCT。亲缘供者需进行功能学及基因检测，即使只有单倍体供者也可积极进行。功能学正常的无症状单基因携带者亦可作为供者选择。难治/复发HLH、高侵袭性淋巴瘤相关HLH和EBV-HLH及有CAEBVD病史的HLH患者，选择亲缘供者时应进行EBV-DNA检测[1]。
治疗路径：病因指导下的分层治疗。HLH诊断明确即启动治疗，同时继续病因筛查；免疫抑制剂是早期治疗的主要药物，强调早期干预；根据铁蛋白水平进行治疗决策；HLH缓解后及早转入原发病的治疗或行allo-HSCT。多种新的治疗药物（JAK抑制剂、IFN-γ单抗、IL-1受体拮抗剂等）为HLH提供了更多治疗选择，使患者能够获得更深的缓解。
图7. HLH治疗路径（引自讲者会议幻灯）
图8. 病因指导下的分层治疗（引自讲者会议幻灯）
HLH是免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征，单核巨噬系统异常增殖及大量炎症因子释放是疾病的主要特点。HLH诊断明确即启动治疗，同时继续进行病因筛查。免疫抑制剂是早期治疗HLH的主要药物，强调早期干预。根据铁蛋白水平进行治疗决策可事半功倍。多种新的治疗药物（JAK抑制剂、依马利尤单抗、阿那白滞素等）为HLH提供了更多的治疗选择，使患者能够获得更深的缓解。原发性HLH、反复复发或难治性HLH患儿应尽早接受allo-HSCT，药物无法替代。随着对HLH免疫异常了解的深入，越来越多的新药及联合治疗方案正在应用于临床。
评论
推荐内容
