阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，随着人口老龄化的加剧，AD已成为严峻的公共卫生挑战。长期以来，AD的临床治疗主要局限于对症改善，难以从根本上延缓疾病进展。近年来，以疾病修饰疗法（DMT）为核心的精准治疗策略取得了突破性进展，尤其是靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体药物，为早期AD患者按下了认知衰退的“减速键”，标志着AD治疗正式迈入精准医学的新时代。在此背景下，中国医师协会神经内科医师分会会长、福建医科大学附属协和医院陈晓春教授结合国内外最新研究，系统梳理了AD的DMT治疗进展、临床应用及发展前景，以期为临床工作者提供参考。

DMT的根本目标，在于通过精准干预AD发生发展中的关键病理生理机制（如Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结、神经炎症等），改变疾病的自然进展轨迹。这一理念的实践，标志着AD治疗策略从“头痛医头”向“源头阻断”的根本性转变。当前，靶向Aβ的DMT策略已形成多条技术路线，包括：加速Aβ蛋白的清除、减少Aβ的生成、抑制Aβ与神经元的结合以及阻止Aβ的异常聚集。其中，通过单克隆抗体药物促进大脑内Aβ斑块清除的路径，已有临床试验证实其临床获益，并成功转化为临床实践，为AD的精准治疗奠定了坚实的循证医学基础。

尽管抗Aβ单抗展现出了良好的疗效，但其临床应用需遵循严格的精准医学原则，以确保获益最大化和风险最小化。2025年《柳叶刀》杂志最新发布的AD专刊，明确指出了抗Aβ单抗的临床适用与排除标准，尤其强调了识别可能降低治疗获益-风险比的五种关键因素，为临床决策提供了重要框架。

①晚期AD病理改变，即tau蛋白负荷过高者，其疗效可能不理想；

②淀粉样蛋白级联反应表达不完全或Aβ阴性患者，缺乏治疗靶点；

③共病所致的认知障碍，如脑血管疾病、其他神经退行性疾病等，会干扰疗效评估；

④合并其他需使用免疫抑制剂治疗的疾病，可能增加治疗复杂性；

⑤淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）风险增加，特别是APOEε4等位基因携带者、存在脑微出血或皮质表面铁沉积的患者，其出血或水肿风险呈剂量依赖性增高。

因此，在正式启动单抗治疗前，患者必须进行详尽的基线评估，包括APOE基因分型、详细的脑磁共振成像（MRI）评估以及tau-PET或脑脊液生物标志物检测，以精准筛选合适的患者，规避高风险人群。

为深入探究抗Aβ单抗临床疗效与安全性，全球开展了多项Ⅲ期临床试验，结果一致证实，抗Aβ单抗能够有效延缓由AD引起的轻度认知障碍（MCI）和轻度痴呆阶段患者的认知衰退。当前常见的抗Aβ单抗为仑卡奈单抗和多奈单抗，研究显示，仑卡奈单抗长期治疗可有效推迟AD病程进展，部分患者在治疗期间病情稳定未进展，进展至中重度痴呆的风险显著降低。多奈单抗的研究则表现出“停药后获益持续”的现象：完成预设治疗疗程的患者，即使转换为安慰剂，其认知功能的临床获益依然持续增加。与外部历史队列相比，多奈单抗治疗3年的临床获益（以CDR-SB量表评估）随时间推移进一步扩大。更有意义的是，即使在安慰剂组受试者进展为中度AD后延迟启动多奈单抗治疗，依然能够观察到显著获益。

研究结果提示，在疾病早期启动治疗可获得更大益处，但对于部分已进入疾病中期的患者，启动治疗仍可能带来一定临床价值。在生物标志物层面，接受多奈单抗治疗并达到治疗完成标准的患者，其脑内淀粉样蛋白水平可长期维持在较低水平；而未达标者继续治疗后，淀粉样蛋白清除率亦显著提高。模拟研究进一步表明，停药后淀粉样蛋白斑块的再积累速度极为缓慢，为间断性或有限疗程治疗策略提供了理论依据。

除了核心认知症状，精神行为症状（BPSD）是AD患者管理中极具挑战性的难题。据统计，超过90%的AD患者在病程中至少会出现一种BPSD，如淡漠、抑郁、焦虑、激越、幻觉或妄想。需要警惕的是，在疾病初期，这些BPSD可能比认知障碍更为突出，增加了诊断的难度和复杂性。因此，对BPSD的精准识别、分型和阶梯化治疗，是AD综合管理的重要组成部分。

临床实践建议，在处理BPSD时，应优先考虑非药物干预，如环境调整、心理疏导和行为疗法。当非药物干预效果不佳时，可审慎使用精神类药物，需严格遵循“起始剂量低、缓慢增量、短期使用、密切监测不良反应”的原则，并定期评估继续用药的必要性，力求在控制症状与减少药物不良反应之间取得最佳平衡。

AD的复杂性决定了单一靶点的治疗可能无法完全满足临床需求，基于此，AD药物研发正朝着“多元靶点、联合干预”的方向迈进。除了Aβ这一核心靶点外，针对tau蛋白病理的干预也取得了重要突破。

靶向tau蛋白微管结合区（MTBR）的人源化IgG1单抗E2814，可通过结合并清除具有“播种”活性的tau种子，阻断tau病理的进展。该药物已在早期临床试验中显示出降低脑脊液中MTBR-tau243水平的潜力。其Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在开展。此外，口服小分子Aβ抑制剂、磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂等小分子药物也在不同阶段的研究中展现了一定前景，尤其在特定基因型（如APOEε4纯合子）的MCI患者亚组中观察到临床改善信号，但其临床效果仍需要进一步研究验证。此外，基因治疗（如腺相关病毒载体）、细胞治疗（如间充质干细胞）等新兴技术亦在积极探索中，有望为AD治疗提供更广阔的视野。未来AD治疗的趋势必然是联合治疗，即针对Aβ、tau、神经炎症、突触功能障碍等多个病理环节进行组合干预，以期获得超越单一疗法的协同效应。