陈学军教授团队：非HPV宫颈腺癌的癌变链，你重视了吗？
妇科疾病的精准治疗、综合管理及多学科融合是当前妇科诊疗的发展趋势。浙大二院妇科是集临床、科研、教育为一体的综合性学科，长期致力于妇科常见疾病的规范治疗及恶性肿瘤的综合管理，具有丰厚的临床实践及教育经验。浙大二院陈学军教授团队将基于科室临床积累对妇科常见疾病进行全面深入的探讨，通过一系列文献解读、手术视频、典型病例为妇产科同道们分享诊疗经验，手术要点以及相关学术进展等。
一、 病例介绍
患者：54岁，2023年3月，因“宫颈癌术后2年余，发现盆腔包块半月”入院。
2年余前因“宫颈癌”于当地医院行宫颈癌根治术，术后病理：子宫颈弥漫性浸润性中分化腺癌，肿瘤大小3.5 cm×3 cm×2.5 cm，累及宫颈1周及子宫峡部，深肌层浸润，未见明显脉管及神经侵犯，左侧输卵管及卵巢浆液性囊腺癌（？）。宫旁及阴道壁切缘阴性，盆腔淋巴结阴性。术后（2020年10月—2021年1月）行TC方案静脉化疗6次，末次化疗时间2021年1月29日。
半月前出现腹胀伴会阴部水肿，于我院就诊，PET-CT：大网膜及盆腔处腹膜增厚，糖代谢异常增高，考虑转移；腹盆腔积液。
全腹部增强CT：术区及大网膜多发结节灶，转移考虑；部分小肠及结肠肠壁增厚；中等量腹水。
肿瘤标志物：CA125 351.2 U/ml，SCC 5.9。
我院病理会诊：宫颈中分化腺癌，结合免疫组化符合非HPV相关腺癌，胃型肿瘤大小3.5 cm×3 cm×2.5 cm，癌组织浸润周围脂肪组织，未见脉管及神经侵犯左侧附件见交界性黏液性肿瘤，切缘阴性，淋巴结阴性（0/19）。
免疫组化：P16-，CK7+，CD20-，EMA+，Calretinin-，PAX8-，GATA-3-，PD-1-，ER-，PR-，WT1-，Ki67 5%，P53-，MLH1存在，PMS2存在，MSH2存在，MSH6存在，MUC6部分+，特殊染色AB/PAS+，TPS < 1%，CPS < 1%。
复发治疗
MDT意见：宫颈腺癌复发后广泛转移，考虑手术？化疗？放疗？
大量腹水：予腹腔穿刺置管引流，血管内皮抑制素腹腔内灌注；
系统性化疗方案：贝伐珠单抗 + 紫杉醇 + 卡铂 + 卡度尼利单抗。
后续治疗
2023年4月第一次化疗后评估：腹腔内积液较前好转，CA125：146.3 U/ml，SCC：1.2 ng/ml。
2023年3月—8月贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂+卡度尼利单抗6个周期。
2023年8月全腹部增强CT：术区及大网膜多发结节灶较前明显退缩，腹盆腔少量积液，较前明显减少。
2023年9月—11月予贝伐珠单抗+卡度尼利单抗维持治疗。
2023年11月全腹部CT增强：系膜、网膜、腹膜转移结节，腹盆腔少量积液，较前增大进展，腹腔积液增多。
2023年11月——2024年5月予白蛋白紫杉醇联合卡度尼利单抗，3周疗×6周期。
2024年6月全腹部CT增强：宫颈癌根治术后术区及大网膜多发结节灶较前明显缩小，腹盆腔少量积液，较前明显减少。
后续治疗
2024年6月—8月卡度尼利单抗，3周维持治疗。
不良反应：大面积皮疹及皮肤瘙痒，经抗组胺药物及糖皮质激素治疗后好转。
后续处理：2024年8月5日腹水细胞学检查：找到腺癌细胞，行顺铂腹腔灌注化疗2次。
二、 知识拓展
宫颈胃型腺癌（G-EAC）是非HPV相关型宫颈腺癌中最常见且预后最差的亚型，发病率具有明显地域差异，欧美约10%，我国约16%，日本高达25%。该病起源于具有胃型分化的黏液腺癌，临床表现不典型，筛查阳性率低，生物学行为高度恶性，易发生卵巢及远处转移，5年生存率仅约32%。
G-EAC前驱病变包括叶状宫颈腺体增生、非典型LEGH及胃型原位腺癌，G-EAC患者中约10%合并有黑斑息肉综合征（PJS），可能与STK11突变有关。
病理学是诊断G-EAC的金标准，其形态学表现为细胞边界清晰、含大量透明、泡沫状、或淡嗜酸性胞质，清晰的细胞边界；一般核浆比低，细胞核不规则分布于腺体基底部。HPV相关型腺癌的特征缺失或极少。临床诊断时应重点把握子宫颈活检取材的时机与准确性。
分子遗传学研究显示，G-EAC具有与胃肠道、胰胆管癌相似的遗传学特征。最常见突变基因为TP53（41%~55%），其次为KRAS、CDKN2A、STK11及ERBB2/HER2；PI3K/AKT/mTOR通路富集。
G-EAC的临床特征缺乏特异性，症状多样且不典型，常见黏液样阴道流液、盆腹腔包块及下腹痛等，一般子宫颈癌的常见症状相对少见；体征多为子宫颈肥大、外观呈桶状，少数呈菜花样。病灶常隐匿于子宫颈管中上部，常发生卵巢转移，出现与卵巢癌相似的临床表现。诊断应重视临床症状、关注肿瘤标志物，同时参考影像学检查，盆腔MRI具有一定诊断特异性。
治疗方面，目前尚无标准，应在遵循子宫颈癌治疗规范的基础上进行个体化治疗。早期G-EAC患者可选择手术治疗，术中应仔细全面探查腹腔，除广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术以外，同时切除双侧附件、大网膜及盆腹腔内转移病变；具备任何一个高危因素者推荐术后补充放化疗，中危者按Sedlis标准补充放疗±含铂同步化疗。局部晚期患者行放化疗+靶向治疗；复发/转移患者可参照卵巢癌方案（紫杉醇+铂类）化疗，根据生物标记物选择免疫治疗或靶向治疗，同时鼓励参加临床试验。
靶向治疗与免疫治疗为G-EAC带来了新希望。G-EAC中HER2过表达/扩增率达14.7%~17.2%，高于其他宫颈腺癌，为HER2靶向药物提供了应用基础。此外G-EAC分子特征明确，发病与PJS/STK11突变密切相关，TP53突变最为高频，PI3K/AKT通路活化为靶向治疗提供了方向。未来需要更多前瞻性临床研究，验证PI3K抑制剂、新型免疫双抗等疗法的疗效，探索多模态生物标志物（基因组、免疫微环境、DNA甲基化等）以实现个体化治疗。
三、 专家点评
宫颈胃型腺癌为临床较为常见的宫颈腺癌亚型，临床接诊病例以术后复发患者居多。此类患者常伴大量腹腔积液，腹腔内微环境异于其他组织学类型宫颈癌。
本例患者经病理会诊确诊为中分化、非 HPV 相关型宫颈胃型腺癌；免疫组化结果示：P16、PD‑1、ER、PR、P53 表达均为阴性；错配修复蛋白 MLH1、PMS2、MSH2 均呈保留表达，提示无错配修复缺陷（非 dMMR）。上述分子标志物综合评估提示该肿瘤对系统化疗敏感性较差，亦是患者经化疗干预后腹腔积液持续存在的重要原因。
结合临床诊疗，我们需要梳理与宫颈胃型腺癌密切关联的一系列宫颈腺上皮病变，明确各病变间相互关系、病理属性及诊疗差异。
由癌前病变至早期浸润癌、再至进展期浸润癌的完整病变演进链条为：宫颈叶状增生（癌前病变）→宫颈微偏腺癌（早期浸润癌）→浸润性宫颈胃型腺癌。
上述三类非 HPV 相关腺上皮病变具备统一临床及病理学共性特征：均为 HPV 阴性病变，归属于非 HPV 依赖性宫颈腺上皮癌前病变或浸润性腺癌；查体均可见宫颈肥大，多呈桶状宫颈外观，宫颈阴道部鳞状上皮黏膜表面完整无肉眼可见病灶；因病变起源于宫颈管腺体，病灶主要隐匿于宫颈管腔内部；特征性临床表现为阴道排液。三类病变腺上皮均存在胃幽门腺型化生，具备旺盛黏液分泌功能，因此患者常以阴道黏液性分泌物增多为主诉。排液症状明显程度存在差异，宫颈胃型腺癌患者阴道排液症状相对轻微；宫颈微偏腺癌、宫颈叶状增生患者阴道排液表现更为突出。
除此以外，MUC6 标志物持续性阳性表达是该三类病变共同的特征性免疫组化指标。
宫颈复层产黏液的肿瘤性病变（SMILE）为 HPV 相关性宫颈腺上皮病变，主要由高危型 HPV持续感染诱发癌变所致。虽 SMILE 同样属于宫颈黏液性上皮病变，但其黏液分化谱系与胃幽门腺来源黏液截然不同；病理分类上将 SMILE 归入宫颈原位腺癌（AIS）范畴。
若宫颈锥切术后病理诊断为 SMILE，标准诊疗方案首选全子宫切除术；对于有生育保留意愿的年轻患者，可酌情行宫颈锥切术，若术后切缘病理阴性，可保留子宫并长期严密随访。
但宫颈微偏腺癌、宫颈胃型腺癌患者即便是满足宫颈锥切指征，术后亦不建议保留生育功能，该类病变术后复发风险较高。
目前宫颈胃型腺癌（含微偏腺癌）仍缺乏特异性作用靶点，晚期、复发病例的标准化疗方案、分子靶向治疗策略均尚未建立统一诊疗规范。伴随临床数据积累与循证医学研究持续推进，未来将逐步形成针对宫颈微偏腺癌的规范化诊疗方案。
专家简介 陈学军 教授
专家简介 程 溥 副主任医师
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