8月24日，葛兰素史克（GSK）宣布其反义寡核苷酸（ASO）药物Bepirovirsen（商品名：Hibsago，中文通用名：贝普若韦生）获日本厚生劳动省批准上市，用于慢性乙型肝炎（CHB）成人患者的功能性治愈。这是Bepirovirsen在全球范围内的首次获批，也是目前日本首个获批的CHB功能性治愈疗法。这一里程碑事件标志着CHB治疗正式从“长期病毒抑制”迈向“功能性治愈”的新时代。 

从病毒抑制到功能性治愈是CHB长期未被满足的临床需求

CHB是全球重大公共卫生挑战。世界卫生组织数据显示，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约2.5亿人，其中中国慢性HBV感染者约7500万人，占全球感染总人数的三分之一。CHB是肝癌的首要病因之一，全球约56%的肝癌病例与HBV感染相关。在日本，CHB影响近100万人，每年导致约4000人死亡。

目前，CHB的一线抗病毒治疗以核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α为主。NAs虽能强效抑制HBV复制，但难以清除肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）及整合HBV DNA，多数患者需长期甚至终身服药。现有标准治疗一年后的功能性治愈率通常仅为1%左右。因此，实现有限疗程后的功能性治愈，即停药后免疫系统能够持久控制病毒，一直是肝病领域最重要也最难实现的目标之一。

根据《中国慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝功能性治愈（亦称临床治愈）的核心判定标准为：患者停药满6个月及以上，HBsAg持续转阴，且外周血HBV DNA持续检测不到。值得注意的是，HBsAg的消失与肝癌风险降低89%及全因死亡风险降低62%显著相关。南方医科大学南方医院侯金林教授曾强调，实现功能性治愈的CHB患者在肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌的发病风险上，与未治疗或仅接受常规抗病毒治疗者存在显著差异。

Bepirovirsen是全球首创三重机制的ASO药物

Bepirovirsen是由GSK从Ionis Pharmaceuticals引进的一种反义寡核苷酸（ASO）药物。与传统NAs仅能抑制病毒复制的机制不同，Bepirovirsen采用全球首创的“三重作用机制”：（1）抑制病毒复制：直接靶向并降解HBV的遗传物质（包括前基因组RNA和信使RNA），从源头阻断新病毒的产生。（2）降低表面抗原：显著降低血液中HBsAg水平。HBsAg是HBV感染的重要标志物，其持续存在与免疫耐受和疾病慢性化密切相关。（3）激活免疫系统：刺激机体免疫系统，提高获得持久应答的可能性。这一免疫再激活作用被认为可能是Bepirovirsen的“秘密武器”——它能够对抗乙肝病毒通过持续向血液中泵入空病毒衣壳来耗竭免疫系统的能力，帮助免疫系统恢复对病毒的识别和清除。

Bepirovirsen需每周皮下注射1次，疗程为24周（6个月）。它是CHB领域首款完成Ⅲ期研究的小核酸药物。

Bepirovirsen的获批详情与全球监管进展

Bepirovirsen在日本获批的具体适应证为：用于既往接受过至少6个月NAs治疗、基线HBsAg≤3000 IU/ml且HBV DNA＜90 IU/ml的成人CHB患者的功能性治愈。

该药物在日本获得SENKU认定（原SAKIGAKE先驱审查制度），该认定授予有潜力满足高度未满足医疗需求的创新药物，可加速审评进程。

目前，GSK已在中国、美国、欧盟递交了Bepirovirsen的上市申请。在中国，该产品已获得“突破性疗法”和“优先审评”资格，上市申请已于2026年5月获受理。2026年5月，正大天晴已引进该产品的中国商业化权益。此外，Bepirovirsen后续序贯治疗策略的研发也在推进中。

Bepirovirsen获批上市对临床实践的重要影响

1. 治疗目标的范式转变。Bepirovirsen的获批标志着CHB治疗首次从“长期病毒抑制”真正迈向“功能性治愈”。这一转变不仅填补了临床长期缺乏治愈性治疗手段的空白，也验证了通过有限疗程（6个月）实现HBsAg清除和停药后持久应答的可行性。GSK首席科学官Tony Wood表示，患者经过6个月的治疗后，有望摆脱终身治疗，并降低长期肝脏并发症的风险。

2. 精准患者筛选策略的确立。获批适应证明确了基线HBsAg≤3000 IU/ml和HBV DNA＜90 IU/ml的患者筛选标准。Ⅲ期试验数据显示，基线HBsAg≤1000 IU/ml的患者亚组功能性治愈率可达26%。这为临床实践中精准筛选最适合接受Bepirovirsen治疗的患者群体提供了明确的循证依据。

3. 为联合/序贯治疗策略奠定基础。尽管19%～26%的功能性治愈率已是重大突破，但仍有大量患者未能实现功能性治愈。GSK明确表示将继续推进Bepirovirsen作为未来序贯治疗策略的“backbone”（核心骨架）。Bepirovirsen与现有或新兴治疗手段的联合/序贯应用，有望进一步提升功能性治愈率，这将是未来肝病领域的重要研究方向。

4. 对中国患者的重大意义。中国拥有全球最多的CHB患者群体。Bepirovirsen中国亚组数据（HBsAg≤3000 IU/ml患者功能性治愈率24%，HBsAg≤1000 IU/ml患者达35%）显著优于全球平均水平。随着该药在中国上市申请的推进，中国CHB患者有望在不久的将来获得这一突破性治疗选择。 

结语

Bepirovirsen在日本获批上市，是CHB治疗领域近数十年来最具突破性的进展之一。它不仅为全球2.5亿慢性HBV感染者带来了功能性治愈的新希望，也为整个肝病领域的治疗目标升级树立了重要里程碑。随着该药在全球更多国家和地区的监管审评推进，以及后续联合/序贯治疗策略的持续探索，CHB治疗“有限疗程、功能性治愈”的时代正在加速到来。