神经免疫性疾病涵盖多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、重症肌无力（MG）等，具有高复发、高致残特点，是全球青壮年非外伤性致残的首要病因，患者多需终身治疗。现有利妥昔单抗、依库珠单抗等生物制剂虽能改善患者预后，但不少患者应答不佳或减药后复发，其核心症结在于致病性免疫记忆未被清除，因此，重建免疫稳态已成为难治性神经免疫病的关键突破方向。近年来CAR-T疗法在自身免疫病领域快速推进，越来越多的研究结果为临床的应用提供了循证支撑，空军军医大学唐都医院常婷教授系统梳理相关理论与最新临床证据，为临床决策与研究方向提供参考。

神经免疫病临床现状

神经免疫性疾病涵盖中枢神经系统（如MS、NMOSD、自身免疫性脑炎）、周围神经系统（如吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病）及神经-肌肉接头和肌肉（如MG、特发性炎性肌病）等多个范畴，疾病谱复杂多样，诊断面临较大挑战。该类疾病具有高复发、高致残的特点，常需终身治疗，是全球青壮年非外伤性致残的首要原因，疾病负担占所有神经系统疾病负担的30%，且全年龄段均可受累，以青壮年及中老年为主要发病人群。

当前神经免疫疾病的传统治疗存在多重临床困境：激素治疗存在累积毒性，可引发体重增加、心血管损伤、骨质疏松等多系统不良反应；广谱免疫抑制缺乏靶向性，对免疫系统无差别作用；现有治疗整体疗效有限，部分疾病仍存在高复发率；CD20单抗仅能暂时控制病情，停药后易复发，无法彻底清除组织内B细胞，长期使用可增加感染风险，需重复给药；靶向FcRn、补体的单抗类药物费用高昂，且为短效制剂需反复输注，患者经济负担沉重。因此，实现免疫系统重置、恢复免疫稳态，是该领域亟待破解的核心问题。

免疫重置的理论内涵与策略分类

免疫重置并非指完全清除原有免疫系统，而是通过干预手段消除致病性免疫细胞克隆，并诱导内源性免疫系统重新构建，从而实现功能上的“重启”。其微观层面体现为B细胞亚群重构、T细胞受体谱系多样化、调节性T细胞恢复及幼稚淋巴细胞再出现等；宏观层面则对应长期临床缓解，乃至停用免疫抑制药物。现有研究表明，初始B细胞增多、记忆B细胞下降、IL-10+B细胞增多、B细胞受体库多样化等标志物能够有效体现免疫重置情况。

1.自体造血干细胞移植（aHSCT）

aHSCT实现免疫重置分为两个阶段：①动员与采集患者自身造血祖细胞（HPC）；②住院接受淋巴细胞清除（化疗联合生物治疗）后回输HPC，完成免疫重建。预处理于回输前第-5 d启动，第0 d回输。移植后固有免疫恢复迅速，中性粒细胞、单核细胞于15～20 d率先恢复，NK细胞随后重建；适应性免疫恢复较慢，B细胞早于T细胞，CD8⁺T细胞约6个月恢复，CD4⁺T细胞需1年以上。适应性免疫重建滞后是移植后长期免疫功能低下的主因。

但该治疗方案仍存在明显局限：操作侵入性高、可发生严重治疗相关并发症，整体治疗成本高昂，一定程度上限制了临床推广应用。

2.抗胸腺细胞球蛋白（ATG）

ATG可诱导T细胞耗竭，但因记忆性T细胞快速重建而难以实现持久重置。

3.靶向B细胞疗法

（1）B细胞标志物及分化

B细胞自祖B细胞逐级分化为浆母细胞、短寿命及长寿命浆细胞，各阶段表面标志物表达存在显著差异：CD19覆盖B细胞发育全程；CD20表达于前B至浆母细胞前阶段；BAFFR自过渡B持续至短寿命浆细胞；BCMA与TACI主要高表达于浆母细胞及浆细胞；CD38则见于早期B细胞及浆母/浆细胞阶段。基于上述差异选择靶点，可实现不同B细胞亚群的选择性清除。

（2）单克隆抗体

根据B细胞分化各阶段表面抗原表达差异，目前自身免疫病靶向治疗策略呈现多元化：一方面通过抑制BCR信号通路或阻断旁观者T细胞辅助发挥作用，相关BTK抑制剂及抗CD22/CD19、抗CD40/CD154等药物尚处于临床评估阶段；另一方面针对B细胞发育不同环节，抗CD20抗体靶向B细胞，BAFF/APRIL抑制剂干扰其存活信号，抗CD19及抗CD38抗体则作用于浆细胞阶段，从而实现对不同B细胞亚群及浆细胞的选择性干预。

（3）CAR-T细胞疗法

CAR-T疗法是采集患者T细胞、经体外基因工程改造以表达嵌合抗原受体后回输体内、定向清除靶细胞的过继性细胞免疫治疗技术。其载体经多代迭代优化，从早期单信号域逐步引入细胞因子诱导元件等修饰。临床路径涵盖传统自体制备、快速制备、mRNA瞬时工程化、异体通用型及体内直接生成CAR-T等新模式。淋巴细胞清除方案、T细胞来源、基因修饰策略及制备流程是决定疗效的四大关键因素。

（4）T细胞衔接器（TCEs）

TCEs属于靶向B细胞的免疫重置策略，为双特异性分子，一端结合T细胞表面CD3分子，另一端识别肿瘤或自身免疫病相关靶细胞抗原（CD19、BCMA等），可桥接并激活机体自身T细胞，介导靶细胞杀伤；该类药物已在多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等血液肿瘤获批上市，目前在自身免疫病领域也已开展相关临床研究。

CAR-T治疗神经免疫病的循证证据

近五年来，CAR-T在自身免疫病领域的研究呈现爆发式增长，多项里程碑式成果发表在《新英格兰医学杂志》《柳叶刀》《细胞》等权威期刊。

在MG领域，基于RNA技术的BCMA靶向CAR-T（Descartes-08）的1b/2a期试验显示，入组患者在输注后第12周时MG-ADL评分平均改善5.9分，其中89%的患者MG-ADL下降≥2分，100%患者QMG改善≥3分，且未观察到细胞因子释放综合征或神经毒性，展现了良好的安全性。

在MS中，全人源化CD19 CAR-T（KYV-101）治疗进展型MS的病例报告显示，CAR-T细胞可穿透血-脑脊液屏障进入中枢，输注后脑脊液中鞘内抗体生成明显减少，且未出现神经毒性；抗BCMA CAR-T在5例进展型MS患者中进一步证实了脑脊液内浆细胞深度耗竭及小胶质细胞激活减轻。

在NMOSD中，BCMA CAR-T（CT103A）治疗12例难治性患者后，血清AQP4-IgG滴度显著下降，年复发率明显降低，单细胞测序提示具有趋化特性的CD8+细胞毒性CAR-T克隆是穿过血-脑脊液屏障清除浆母细胞的主要效应亚群。

此外，针对难治性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病及僵人综合征的个案报道亦显示出显著的临床改善，部分患者可停用所有免疫抑制剂并维持长期缓解。2026年，全球首款针对僵人综合征的自免CAR-T已启动向FDA滚动递交上市申请，标志着CAR-T从肿瘤领域向自身免疫病治疗转化的关键节点。

CAR-T治疗难治性重症肌无力的临床实践

基于上述循证基础，国内多个中心已启动CAR-T治疗难治性全身型MG的临床研究。以空军军医大学唐都医院开展的CD19/BCMA双靶点CAR-T研究为例，该研究采用原创性双靶点结构，旨在同时清除CD19阳性B细胞及BCMA阳性的长生存浆细胞。入组的6例难治性gMG患者病程长达18～156个月，既往均接受至少2种足量免疫抑制治疗无效，入组时MGFA分型为IIIa至IVb级。

研究结果显示，在安全性方面，仅4例出现一过性发热，未发生≥3级CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征或剂量限制性毒性。

有效性方面，所有患者在输注后3～5周开始出现临床改善，至第60 d时4例患者MG-ADL及MGC评分降至0分，其余2例显著下降，MG-QOL15心理负担评分同步改善。

免疫重建方面，外周B细胞被有效清除，90 d后开始恢复，且以幼稚B细胞为主，骨髓中抗体分泌细胞及长寿浆细胞减少，免疫球蛋白水平一过性下降但未发生严重感染。

该成果同期发表于Med杂志，并获美国重症肌无力基金会科学委员会主席Henry Kaminski教授专文评述，认为双靶点CAR-T通过持续B细胞清除及深度免疫重置，为难治性MG带来了治疗希望。目前该团队已扩展至10余例患者，6个月随访数据显示80%患者达到微小状态缓解并停用所有免疫抑制剂。

挑战与展望

CAR-T在神经免疫病中的临床转化面临多重瓶颈：安全性与不良反应管控是首要挑战；靶点选择上，CD19无法清除阴性浆细胞，BCMA靶向长生存浆细胞，双靶点可能增加脱靶毒性和免疫原性；受多种因素影响，当前治疗需优化；现有证据多为小样本、单臂或个案，缺乏随机对照和长期随访，能否实现一次性治愈尚不明确。未来应完善生物标志物，开展多中心随机研究，探索联合或序贯策略，以期安全实现长期稳态重置。