首次验证：SGLT2i与GLP-1RA的心肾获益差异，与人群有关
美国糖尿病学会推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）或心血管疾病的一线治疗选择。然而，这两类药物的头对头比较研究，尤其是针对硬终点肾衰竭（即5期CKD或长期肾脏替代治疗）的直接对照证据长期缺乏。
近日，Journal of the American Society of Nephrology发表了一项大规模真实世界头对头研究。该研究基于美国退伍军人健康管理局（VHA）超16万例2型糖尿病患者数据，首次直接比较了非exendin类GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对硬终点肾衰竭及心血管结局的影响。
研究纳入2018年1月至2021年12月期间在二甲双胍基础上首次加用SGLT2i、非exendin类GLP-1RA（包括司美格鲁肽、利拉鲁肽和度拉糖肽）或甘精胰岛素的2型糖尿病患者。经过排除标准筛选后，最终队列共160 428人，其中SGLT2i新使用者84 625例（53%），GLP-1RA新使用者21 788例（14%），甘精胰岛素新使用者54 015例（34%）。
研究采用逆概率治疗加权（IPTW）方法平衡三组间的基线特征，并以竞争风险框架评估以下终点：
肾衰竭[持续eGFR<15 ml/（min·1.73m²）或长期肾脏替代治疗]；
主要不良心血管事件（MACE，包括心力衰竭、心肌梗死或卒中）；
CKM复合终点（肾衰竭或MACE）、全因死亡，以及上述终点与死亡的复合结局。
此外，该研究按基线KFRE评分将患者分为肾衰竭低风险（<2%）、中度风险（2%~<6%）和高风险（≥6%）亚组，以比较两类药物的疗效。
整体队列：SGLT2i组肾衰竭风险略低，但心血管风险略高
整体队列结果显示，两组的全因死亡及肾衰竭风险无显著差异；但SGLT2i组的MACE和CKM复合终点风险显著高于GLP-1RA组（图1）。但无论SGLT2i还是GLP-1RA，其肾脏、心血管及死亡保护效应均显著优于甘精胰岛素。
图1 SGLT2i与非exendin类GLP-1RA 在整体队列中的疗效对比
该研究最具临床价值的发现在于，SGLT2i与GLP-1RA的相对疗效随基线KFRE风险水平发生显著变化。低风险亚组的结果则与整体队列趋势基本一致。
中度肾衰竭风险亚组（KFRE 2%~6%）：与GLP-1RA相比，SGLT2i组的肾衰竭、MACE及CKM复合终点风险均显著升高。
高度肾衰竭风险亚组（KFRE≥6%）：相反中度风险组相反，SGLT2i的肾衰竭、MACE及CKM复合终点风险均低于GLP-1RA组，且全因死亡风险可能更低。
该研究是迄今首个在真实世界环境中直接比较非exendin类GLP-1RA与SGLT2i对硬终点肾衰竭影响的研究，其结果对当前临床实践提出了重要的精细化思考：
第一，打破“一刀切”的用药策略。当前KDIGO指南推荐在2型糖尿病合并CKD患者中优先使用SGLT2i，再考虑GLP-1RA。然而，该研究提示，在中度肾衰竭风险（KFRE 2%~6%）人群中，GLP-1RA可能在肾脏和心血管保护方面优于SGLT2i。
第二，高风险患者仍应优先考虑SGLT2i。在高肾衰竭风险（KFRE≥6%）患者中，SGLT2i显示出更优的肾脏和心血管保护趋势。
第三，两类药物在保护心血管方面均优于胰岛素。作为活性对照，甘精胰岛素在肾脏、心血管及死亡终点上均劣于SGLT2i和GLP-1RA。
第四，重视CKM复合终点。本研究中MACE事件发生率是肾衰竭事件的13.5倍，CKM复合终点主要由MACE事件主导。因此，即使没有肾脏获益，干预措施也可能显示出对CKM事件的保护作用。
参考文献：Hartsell SE, Wei G, Singh R, et al. Comparative Effectiveness of SGLT2 Inhibitor and GLP-1 Receptor Agonist on Kidney and Cardiovascular Outcomes by Kidney Failure Risk Journal of the American Society of Nephrology. 2026;37(8):1733-1747.
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