毛慧娟教授：血管钙化研究进展——从“被动沉积”到“主动调控”，控磷与新型干预并重
全球慢性肾脏病（CKD）患者约6.97亿，我国达1.32亿，其中58%死于心血管病，动脉钙化是主要死因。中国透析钙化研究（CDCS）纳入1489例维持透析的CKD 5期患者，随访4年总血管钙化患病率达90.7%，冠脉钙化（CAC）81.0%、腹主动脉钙化74.5%；86.5%患者出现钙化进展，CAC进展是全因及心血管死亡的独立危险因素。南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院，江苏省妇幼保健院）毛慧娟教授系统梳理了钙化的调控机制、新型生物标志物及防治策略。
毛慧娟教授
慢性肾脏病-矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）是CKD的严重并发症，表现为钙、磷、甲状旁腺激素、维生素D、Klotho和成纤维细胞生长因子23（FGF23）等代谢异常，伴骨病及血管、软组织钙化，显著增加心血管事件与死亡风险。按发生部位，血管钙化可分为内膜钙化（心肌缺血、心肌梗死）、中膜钙化（收缩期高血压、左心室肥大）、瓣膜钙化及钙化防御（疼痛、坏死溃疡、网状青斑）。
血管钙化并非单纯的钙质被动沉积，而是一个主动的、由多因子参与调控的复杂病理过程。目前机制研究集中于八大方向：钙磷失衡学说、血管平滑肌细胞（VSMC）成骨转分化学说、骨稳态失衡学说、表观遗传调控学说、新的细胞命运学说、细胞外囊泡（EVs）与血管钙化、代谢与血管钙化、炎症与血管钙化。这些通路相互交织，构成了可被干预的调控网络。CDCS研究显示，高龄与FGF23升高是三个解剖部位钙化进展的共同危险因素。
翻译后修饰是指蛋白质在核糖体上完成多肽链合成后，其氨基酸残基侧链或肽骨架发生共价化学修饰，从而调控蛋白质、构象、活性、稳定性、亚细胞定位和相互作用。
1.SUMO化与血管钙化
肌动蛋白丝结合蛋白Nexilin（NEXN）在血管钙化形成过程中表达显著下调，敲低NEXN促进钙化形成；而过表达NEXN可通过促进内质网/肌浆网钙泵SERCA2的SUMO化修饰，增强其稳定性与功能，进而抑制血管钙化。
2.乙酰化与血管钙化
NAMPT提高细胞内NAD⁺水平并上调去乙酰化酶SIRT1，SIRT1通过介导Notch胞内域（NICD）去乙酰化促进其泛素化降解，最终抑制钙化形成。灵芝孢子粉（GLSP）显著上调Sirt7的表达；Sirt7与Keap1相互作用，促进Keap1去乙酰化，推动Keap1与Nrf2解离，增强Nrf2核转位与激活，从而发挥抗氧化、抗衰老和抗钙化作用。
3.多聚ADP-核糖基化与血管钙化
高磷刺激下，多聚ADP-核糖基化（PARylation）过程的关键催化酶——PARP1由细胞核迁移至线粒体，催化POLG的PARylation修饰，导致POLG表达下调、线粒体功能障碍，诱导VSMC铁死亡，加重钙化。
4.泛素化与血管钙化
E3泛素连接酶决定泛素化修饰特异性。南方医科大学心血管病研究所发现，E3泛素连接酶TRIM16在血管钙化过程中表达上调并促进钙化。内质网应激亦参与泛素化调控。山东大学齐鲁医院心内科研究发现，钙化环境中内质网应激感应分子TRIB3表达显著升高；敲除TRIB3或恢复Smurf1功能均可有效减轻钙化。
5.去泛素化酶BRCC36：低表达与血管钙化高风险相关
江苏省人民医院研究显示，去泛素化酶BRCC36在尿毒症患者钙化桡动脉、CKD小鼠钙化主动脉及钙化VSMC中表达显著降低；予CKD小鼠尾静脉注射BRCC36过表达腺相关病毒明显抑制动脉钙化形成，敲低或抑制BRCC36则促进VSMC钙化形成。
机制上，BRCC36与β-catenin相互作用，降低β-catenin K63泛素化及S675磷酸化，阻止其入核，减少促钙化基因表达。吡格列酮可部分通过上调BRCC36抑制钙化。
6.去泛素化酶OTUB2在CKD血管钙化中的作用
江苏省人民医院另一项研究发现，去泛素化酶OTUB2在CKD患者钙化桡动脉、CKD小鼠钙化主动脉及钙化VSMC中表达增加；敲低或抑制OTUB2可减轻CKD小鼠血管钙化及VSMC成骨分化。
机制上，OTUB2通过调控YAP K48而非K63连接型多聚泛素化水平，促进其核转位，增加下游靶基因糖酵解关键酶PFKFB3转录，激活糖酵解，促进乳酸生成，最终发挥促进CKD血管钙化的作用。
血管钙化并非孤立的血管事件，而是多器官“远程遥控”的病理过程，细胞外囊泡（EVs）正是其“通信员”。EVs是细胞分泌的纳米级膜结构，作为细胞间通讯核心媒介，传递蛋白、核酸与脂质，依据尺寸与生物发生分为外泌体、微囊泡、凋亡小体与基质小体。
炎症驱动下，趋化因子CXCL4刺激外周血单个核细胞中上调Wnt5a表达，促其释放富含基质金属蛋白酶7、S100钙结合蛋白A8、膜联蛋白5与碱性磷酸酶的钙化性EVs，加速血管钙化。江苏省人民医院一项研究发现，糖尿病肾病与血管钙化常并存，尿液EVs中细胞骨架相关蛋白4（CKAP4）在糖尿病肾病患者中显著升高且主要定位于肾脏足细胞；高糖促足细胞分泌CKAP4+ EVs，与VSMC共培养后促进其成骨转分化与钙盐沉积，敲低足细胞CKAP4或中和循环中CKAP4+ EVs可减轻钙化。循环中CKAP4+ EVs有望成为诊断糖尿病肾病、预测血管钙化的新型生物标志物。
多个新型分子兼具致病与标志物的双重价值。
钙卫蛋白（CP）主要由中性粒细胞、单核与巨噬细胞在炎症状态下释放。CKD 3~5期有心血管事件者循环中CP水平显著升高，且较C反应蛋白与传统危险因素更好地预测心血管事件与死亡；CP可促进钙化，其受体抑制剂Toll样受体4抑制剂（TAK-242）与CP抑制剂（paquinimod）均可抑制血管钙化。
嗜酸性粒细胞阳离子蛋白浓度与不同动脉段（从冠状动脉到髂动脉）的钙化积分正相关。
钙蛋白颗粒是循环中的钙磷酸盐纳米颗粒，分为无定形磷酸钙与含结晶羟基磷灰石的晶型，CKD患者血清钙化倾向更高、颗粒含量更多、结晶型直径更大。
血管钙化作为CKD-MBD的核心表现，目前治疗尚无确切药物，策略应兼顾危险因素控制与新型干预。
严格控磷可延缓冠脉钙化进展。 一项2×2析因研究将患者分为蔗糖羟基氧化铁与碳酸镧两组，并按血磷目标分为标准控制（1.70~2.00 mmol/L）与严格控制（1.20~1.50 mmol/L）。两种磷结合剂间CAC变化无显著差异，但严格控制组CAC评分变化百分比显著更低，提示严格控制血磷可延缓进展。
SNF472（肌醇六磷酸六钠盐）选择性结合羟基磷灰石表面、阻断磷酸钙晶体形成，CaLIPSO研究显示其可延缓血液透析患者CAC与主动脉瓣钙化进展，且不影响骨代谢相关指标，已获FDA批准用于钙化防御。
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净抑制NLRP3炎症小体、恩格列净经AMPK激活调节NFR2/HO-1抗炎通路，均减轻血管钙化。
补镁（氢氧化镁15 mmol bid×12月）虽升血镁，却未能延缓CAC进展且严重不良事件较多。
血透患者补充维生素K1使CAC与胸主动脉钙化进展减慢、dp-ucMGP水平降低。
靶向聚琥珀酰亚胺纳米颗粒兼具抗钙化与抗氧化、可载药协同；江苏省人民医院首次将人羊膜间充质干细胞用于尿毒症钙化防御者，随访15个月骨代谢标志物改善、皮肤软组织再生，且无非预期不良事件。
综上，深入研究血管钙化调控机制、开发更多生物标志物并探索干细胞、纳米颗粒、SNF472等新策略，是减轻CKD心血管负担、改善预后的关键方向。
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