袁伟杰教授：基于狼疮肾炎发病机制的生物制剂精准治疗进展
狼疮肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最严重的脏器并发症，约60%的SLE患者合并肾脏受累，其中30%可进展至终末期肾病，是SLE患者致残、致死的核心原因。随着精准靶向药物的涌现，LN的治疗理念正在发生深刻变革：从“广谱免疫抑制”的传统模式，转向“以发病机制为基础、生物制剂为核心”的多靶点联合治疗模式。上海交通大学医学院附属第一人民医院袁伟杰教授详细阐述基于LN发病机制的生物制剂治疗进展。
LN的发病机制包含3个环节：致病因素、免疫细胞激活及免疫复合物及补体系统激活，最终导致肾脏受累。相应地，LN精准治疗对应发病机制三大环节：针对致病因素如避免紫外线暴露，调整饮食习惯，改善肠道微生物群和激素水平等；针对免疫激活环境可使用激素、免疫抑制剂抑制T细胞、B细胞活化、减少自身抗体和免疫复合物形成；针对肾脏损伤环节可通过抑制关键炎症通路，保护肾脏固有细胞，延缓肾功能恶化。LN治疗目标也分为3层：改善临床症状、减轻肾脏炎症；实现免疫学缓解、减少自身抗体生成及免疫复合物生成；稳定肾功能、延缓肾病进展。
国内外对LN的治疗理念正在发生变革：治疗方案上从序贯治疗转向联合治疗，如三联免疫抑制方案；治疗目标上从疾病修饰转向深度组织学缓解；治疗策略上采取个体化与精准靶向治疗相结合的方案。
（一）靶向B细胞通路
NOBILITY Ⅱ期研究纳入125例Ⅲ/Ⅳ型增殖性LN患者，在激素+吗替麦考酚酯（MMF）基础上加用奥妥珠单抗，52周、76周、104周肾脏完全缓解率均显著高于安慰剂组，年化估算肾小球滤过率（eGFR）斜率改善4.10 ml/（min·1.73m²），LN复发风险降低57%。更大样本的REGENCY Ⅲ期研究（271例患者）进一步证实，76周时奥妥珠单抗组完全肾脏缓解率达46.4%，较安慰剂组高13.3%，同时可实现更快的激素减量，尿蛋白改善更显著。2025年EULAR指南已将MMF联合奥妥珠单抗列为活动性LN的推荐方案之一。
B细胞活化因子（BLyS）与增殖诱导配体（APRIL）是B细胞存活、分化的关键细胞因子。
BLISS-LN Ⅲ期研究显示，在标准治疗基础上加用贝利尤单抗，52周时肾脏部分缓解与完全缓解率均优于对照组，糖皮质激素剂量更低；长期随访证实其可延缓肾功能下降，且安全性良好。《中国狼疮肾炎诊治和管理指南（2025版）》推荐，免疫学高度活动的Ⅲ/Ⅳ型（伴或不伴Ⅴ型）LN患者，建议选择MMF联合贝利尤单抗作为初始诱导方案。2025年EULAR指南同样推荐MMF或低剂量环磷酰胺联合贝利尤单抗用于活动性LN治疗。
泰它西普作为BLyS/APRIL双靶点抑制剂，国内Ⅲ期研究证实其可显著提升SLE患者应答率，延长复发时间，同时提高激素减量成功率，为LN治疗提供了新的治疗选择。
长寿命浆细胞是自身抗体持续产生的根源，也是复发的重要原因。
CD38单抗达雷妥尤单抗可清除浆细胞，小样本临床研究显示，对多线治疗失败的难治性LN患者，达雷妥尤单抗可显著降低尿蛋白、改善肾功能，降低疾病活动度。
BCMA/CD3双特异性抗体特立妥单抗可同时靶向浆细胞与T细胞，快速清除骨髓浆细胞与记忆B细胞，实现快速的免疫学缓解，在难治性病例中展现出显著潜力。
（二）靶向其他通路
Ⅰ型干扰素通路过度激活是SLE的核心免疫特征之一。
阿尼鲁单抗可特异性阻断I型干扰素受体，TULIP-LN研究显示，对于活动性增殖性LN，在标准治疗基础上加用阿尼鲁单抗强化方案，可提升完全肾脏缓解率，同时提高激素减量成功率并降低糖皮质激素用量，改善肾外SLE活动。
CD40/CD40L通路介导抗原呈递细胞与T细胞的共刺激信号，是B细胞活化的上游关键环节。
Ⅱ期研究显示，抗CD40单抗伊卡利单抗联合标准治疗，24周时尿蛋白肌酐比较安慰剂组下降42.1%，肾脏缓解率显著提升，为LN诱导治疗提供了新的上游靶点选择。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过基因工程改造T细胞，定向清除异常B细胞谱系，实现免疫系统深度重置。
靶向CD19的CAR-T在1例难治性LN病例中显示出深度缓解效果：患者输注后B细胞深度清除，尿蛋白、自身抗体水平显著下降，补体水平回升，部分患者实现长期无药缓解。
靶向BCMA的CAR-T也在7例难治性LN中展现出良好的免疫学缓解效果，为难治性LN带来了新的希望。
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