2026年9月21日是第33个世界阿尔茨海默病日，主题“早一步识别，多一份记忆”直指阿尔茨海默病（AD）防治的核心痛点：疾病起病隐匿，临床诊断时患者往往已进展至中晚期，而痴呆前期阶段恰恰是干预的黄金“窗口期”。

要回答“如何早一步识别”，必须依托能够长期追踪、多维度采集数据的大型自然人群队列。MIND-China（Multimodal Interventions to Delay Dementia and Disability in Rural China）研究项目正是为此而生。

2017年，在科技部国家重点研发计划和国家自然科学基金委中瑞重点项目支持下，山东第一医科大学附属省立医院杜怡峰教授团队联合瑞典卡罗林斯卡医学院仇成轩教授团队，在山东阳谷启动了这一研究。MIND-China以其独特的中国农村社区人群定位和多学科设计，与芬兰FINGER、美国U.S. POINTER、新加坡SINGER和英国FINGER并列成为于2017年启动的全球痴呆多模干预联盟（World-Wide FINGERS Network）的五大创始项目。

MIND-China数据库可与2014年启动的山东阳谷老化与AD队列研究数据库联接。因此，截至2026年，MIND-China队列已形成跨度12年、包含6次多学科健康评估的纵向数据库，覆盖流行病学、临床医学、神经心理学、多模态影像、感官功能、神经电生理、血浆生物标志物和基因组学等多维度大数据。基于该数据资源已发表论文100余篇，其中在AD领域顶刊Alzheimer‘s & Dementia发表11篇。本文围绕这一队列，从早期筛查、生物标志物和多模态干预三个维度，梳理AD早期防治的“山东方案”。

AD连续疾病谱的起病隐匿性，决定了早期筛查不能依赖单一认知量表。MIND-China在筛查策略上的突破，体现在三个层面。

第一，构建了适合低文化程度老年人群的认知评估工具。中国农村老年人群普遍受教育年限较短，标准化神经心理测验存在“地板效应”。团队基于MIND-China队列，针对农村低文化老人开发了适配性认知评估方案，显著提升了轻度认知障碍（MCI）和轻度AD的检出敏感度。

第二，明确了AD的可控危险因素谱。基于队列长期随访数据，团队系统识别了AD的重要可控危险因素，包括心血管代谢共病、睡眠模式异常、糖脂代谢异常、久坐行为、非酒精性脂肪肝等。其中，长达十余年的追踪数据揭示了睡眠障碍与AD之间紧密的因果链条，且这一效应在60～74岁人群中最为显著。这为高危人群的社区筛查提供了明确的“问诊清单”。

第三，拓展了感官功能作为AD早期预警标志物。团队基于MIND-China建立了嗅觉-听觉-视觉全方位感官评估体系，揭示了不同感官模态对AD早期识别的特异性和互补性，为农村社区人群提供了低成本、易操作的筛查工具。

依托上述工作，团队已成功构建了社区老年人群痴呆发病风险预警模型和多基因风险评分系统，实现了从“单点筛查”到“风险分层”的跨越。

1.血浆标志物

AD病理在症状出现前15～20年即已启动，血液生物标志物是实现“早一步识别”最具可及性的技术路径。MIND-China在这一领域产出了多项具有人群代表性的关键证据。

队列的血浆生物标志物子样本规模：在2018年基线调查的5765例参与者中，团队完成了约1600例参加者的血浆Aβ、NfL、总tau和脑源性tau蛋白检测，以及约3500例参加者的血浆p-tau217、p-tau181和GFAP检测，另有约1500例参与者检测5年随访时的血浆p-tau217、p-tau181和GFAP。这一样本量在国际农村社区队列中居于前列。

核心发现之一：衰弱是痴呆的临床预警信号，且与AD病理直接关联。团队发现，身体衰弱与血浆p-tau217、GFAP和NfL升高及Aβ42/Aβ40比值降低显著相关；生物心理社会衰弱则与总tau和NfL升高及Aβ42/Aβ40比值降低相关。衰弱联合人口学因素区分痴呆与非痴呆的AUC达到0.83。这一发现的意义在于：一个可以在社区通过简单体格检查（握力、步速、体重）评估的指标，就能有效提示AD病理负荷。

核心发现之二：心血管代谢共病通过AD相关通路增加痴呆风险。团队发现心血管代谢共病与血浆Aβ40、Aβ42和NfL升高显著相关，且这种关联存在性别交互效应。

核心发现之三：脑深髓静脉异常作为影像—血液标志物的桥梁。在1206例参与者的MRI子研究中，较高的脑深髓静脉异常评分与较低的Aβ42/Aβ40比值显著相关，将血管影像特征与AD血浆病理标志物建立了直接联系。

2.影像标志物

MIND-China队列的影像学研究已围绕脑小血管病、脑萎缩和静脉系统异常等方向，积累了多项重要发现，为理解中国农村老年人认知衰退的神经影像机制提供了关键证据。

（1）白质高信号（WMH）的“战略性”位置

WMH是脑小血管病的核心标志。研究的关键发现是，WMH对认知的危害并不取决于病灶的总体积，而是和病灶所处的具体神经纤维束位置密切相关。研究发现位于丘脑前辐射（ATR）、皮质脊髓束（CST）、大钳（FMa）、小钳（FMi）、下额枕束（IFOF）和上纵束（SLF）的WMH体积增大，与痴呆风险显著相关。其中，ATR、CST和FMi内的WMH在区分痴呆与正常认知方面，甚至优于总体WMH体积。另外，在未痴呆人群中，ATR和FMa的WMH与记忆评分降低相关；而CST、FMa、IFOF和SLF的WMH则与言语流畅性评分降低相关。

（2）灰质萎缩与皮层厚度改变

研究描绘了从正常认知、主观认知下降（SCD）到MCI的结构性脑改变轨迹。发现MCI与双侧海马旁回、海马体和梭状回的灰质体积（GMV）显著减少相关。同时，在左侧颞叶、额叶、双侧顶叶和梭状回观察到皮层变薄。虽然SCD未表现出显著的GMV减少，但已出现右侧中央旁沟、左侧尾侧中额回和左侧内嗅皮层的皮层变薄，提示结构改变在痴呆前阶段就已开始。

（3）其他脑小血管病（CSVD）影像标志物

研究发现了战略性腔隙的意义。内囊、壳核/苍白球和脑岛的腔隙与MCI和遗忘型MCI（aMCI）风险增加相关；而幕下区域和脑干的腔隙则与非遗忘型MCI（naMCI）风险增加相关。另外，基底节区（BG）扩大的血管周围间隙（EPVS）负荷与较差的记忆、言语流畅性和整体认知相关，但这种关联很大程度上由其他CSVD标志物（如WMH、腔隙）介导。在APOEε4携带者中，半卵圆中心（CSO）的EPVS负荷与较差的言语流畅性独立相关。尤为值得重视的是脉络丛体积的变化，脉络丛体积随年龄增长而增加，男性及糖尿病患者体积更大。增大的脉络丛与更大的总WMH和脑室旁WMH体积、基底节区中重度EPVS以及白质完整性受损（DTI指标异常）显著相关，提示其可能作为CSVD的前驱标志物。

3.风险基因

MIND-China队列的基因研究围绕多基因风险评分（PRS）的构建与验证、特定候选基因的关联分析以及基因-环境交互作用三个层面展开，核心发现是：基于中国人群的PRS对AD具有良好的预测能力，且部分基因变异与环境因素（如高血压、生活方式）存在协同效应。

（1）多基因风险评分（PRS）

研究基于MIND-China基线（n=4873）和随访（n=2117）数据，分别构建了包含APOE基因（PRS_APOE）和不包含APOE基因（PRS_non-APOE）的多基因风险评分。首先是纵向关联分析：在随访分析中，PRS_APOE与AD发病风险显著相关，多变量调整后的风险比（HR）为1.91（95% CI 1.13～3.23）。再者是预测效能观察：PRS_APOE结合人口学信息后，对AD的判别能力（AUC）和预测能力（C-statistic）均达到0.80，显示出良好的临床预测潜力。

（2）特定候选基因的关联发现

CD33 rs3865444：研究在4914例非痴呆老年人中发现，CD33 rs3865444多态性影响整体认知、言语流畅性和注意力等认知表现。更重要的是，CD33基因与生活方式风险指数（LIBRA）存在显著交互作用——较高的LIBRA指数仅在CD33 CC基因型携带者中与更差的整体认知和注意力显著相关，提示遗传背景可修饰生活方式对认知的危害。此外，还发现了CD33风险基因型与高血压的协同效应，在4368名非痴呆老年人中，研究揭示了CD33 rs3865444与高血压（HTN）对脑和认知老化的协同效应。在rs3865444 CC基因型携带者中，高血压（尤其是晚年高血压）与认知功能受损显著相关。在CC携带者中，高血压与脑灰质体积萎缩和脑血流量（CBF）降低相关。中介分析显示，灰质体积介导了高血压与整体认知的关联，且这一中介效应受CD33 rs3865444 CC基因型的调节。这一发现强调了遗传易感性与血管风险因素共同作用加速认知老化的机制。这些发现为在中国农村老年人群中开展基于遗传背景的精准预防提供了科学依据——识别遗传高危个体并针对性控制可干预的环境风险因素，可能是延缓认知衰退的有效策略。

MIND-China的全称本身就包含了干预目标——“Multimodal INtervention to delay Dementia and disability in rural China”。其干预设计采用以农村社区（村庄）为单位的整群随机对照试验，将社区随机分配至三组：

第一组：常规医疗服务组（对照组），接受政府为老龄人群提供的基本卫生保健服务。

第二组：血管危险因素强化干预组，接受针对高血压、高血糖、血脂异常三大血管危险因素的检测和强化医疗管理。

第三组：多模态综合干预组，在血管危险因素强化管理基础上，叠加健康生活方式与饮食指导、群组体育锻炼、个性化休闲活动促进、认知训练四个模块。

这一设计的关键创新在于四个模块均对中国生活方式和社会文化传统敏感，不是简单模仿芬兰FINGER方案，而是根据中国农村老年人的饮食结构、社交模式和生活方式习惯进行了本土化改造。

干预的主要结局指标为NTB综合认知功能评分，次要结局包括亚认知域功能、体能功能、MCI和痴呆发病率（5年随访后评估）以及心血管事件发生率。截至2023年底，队列已完成了干预参与者招募并完成启动干预后的两次随访评估，证实了在中国农村社区实施多模态干预的可行性。2026年完成了队列最新一轮随访，为长期干预效果评估提供了更充分的数据基础。

与国际同类研究相比，MIND-China的独特优势在于聚焦长期被忽视的农村社区老年人群，样本量大、依从性高，且干预模式具有现实可操作性和研究结果具有更广泛的推广性，为探索符合中国国情的AD早期防控路径和制定公共卫生政策提供了重要证据。

此外，MIND-China的干预研究中还探索了另外一个重要因素——认知储备（CR），核心发现是较高的认知储备与更好的认知功能及躯体功能显著相关，且这种保护效应独立于AD血浆生物标志物，其中早期教育是驱动这一关联的最主要因素。首先是认知储备的构建与测量，研究采用结构方程模型，将早期教育、中年职业复杂度、晚年心理活动和社会支持整合为一个综合的CR评分，全面评估终生认知储备水平。同时，研究还进行了认知储备与认知功能及MCI的关联性分析，在4706名非痴呆老年人中，较高的综合CR评分与记忆力、执行功能、注意力和言语流畅性四个认知域的更好表现均显著相关，且MCI、aMCI及naMCI的患病风险降低相关。其中，值得注意的是，晚年认知储备的保护作用在未受过正规教育的人群中依然存在，可降低aMCI风险并改善记忆与言语流畅性。研究还探索了CR的潜在神经机制，发现较高的认知储备可能有助于缓冲脑结构退化，在MCI患者中观察到的海马体、海马旁回和梭状回的灰质体积减少，以及左侧颞叶、额叶等区域的皮层变薄，可能被高CR所部分抵消。这些发现强调了终生认知储备，尤其是早期教育在痴呆预防中的核心地位。同时，晚年心理活动作为可干预因素，对降低MCI风险仍具有重要意义，为针对农村老年人群的认知干预提供了关键靶点。

MIND-China队列的研究成果不仅具有学术价值，更直接服务于山东省AD防治的实践需求。

在筛查层面，基于队列建立的预警模型和感官评估体系，可以转化为适合县域和基层医疗机构使用的筛查工具包，推动“早筛”在社区落地。

在诊断层面，血浆p-tau217和GFAP等标志物的队列验证数据，为在山东基层推广“血液初筛—专科确诊”的分级诊断路径提供了本土证据。

在干预层面，MIND-China的整群随机设计证明了多模态干预在农村社区的可行性。其“血管危险因素管理+生活方式干预”的框架，可以与山东省现有的基本公共卫生服务老年健康管理项目对接，形成可复制、可推广的社区干预方案。

今年世界阿尔茨海默病日的主题是“早一步识别，多一份记忆”。MIND-China研究用12年的纵向数据和100余篇学术论文证明：早一步识别，需要的是有人群代表性的筛查工具、有病理指向性的敏感血液标志物，以及有本土文化适配性的干预方案——三者缺一不可。这条路径，山东已经走在了前面。