迟雁青教授：高草酸尿症的诊疗与进展
门诊接诊一位63岁女性患者：恶心、呕吐、食欲差1周，血肌酐进行性升高至200μmol/L以上。门诊以“急性肾衰竭”收入院，该患者尿常规蛋白、隐血均阴性，自身抗体、补体、免疫球蛋白等检查未见明显异常，双肾超声提示双肾增大伴实质受损。肾穿刺活检后光镜下肾小管上皮细胞扁平、管腔扩张，管腔内可见偏振光下呈强折光结晶沉积，电镜可见肾小管上皮细胞微绒毛脱落，细胞扁平，管腔扩张。最终诊断为急性肾衰竭、高草酸尿症肾病。
河北医科大学第三医院迟雁青教授以该病例为引，围绕高草酸尿症的诊疗及最新研究进展进行了系统分享，本文将其内容整理如下。
迟雁青教授
健康成人尿液中的草酸排出量受饮食影响，当超过40~45 mg/d（500μ mol/d）时即定义为高草酸尿症。尿草酸盐排泄量与体重指数（BMI）和体重呈正相关，提示高龄、肥胖是危险因素。
高草酸尿症的危害包括三方面：一是肾结石；二是肾脏损伤——肾小管液中草酸水平过高形成草酸钙晶体，阻塞肾小管并损伤上皮细胞，引起炎症及纤维化，可导致急性肾损害或慢性肾脏病，最终进展为终末期肾病；三是全身性草酸盐沉积症——草酸盐在血管壁、心肌、骨骼、视网膜和中枢神经系统沉积，引起骨痛、心律失常、视力下降等多器官损害。
原发性高草酸尿症（PH）是一组常染色体隐性遗传病，因肝脏乙醛酸代谢遗传性缺陷导致草酸生成过多，按突变基因分为三型：
PH1：最常见，约占80%，由AGXT基因突变导致丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGT）活性缺失，乙醛酸不能被有效转氨为甘氨酸而蓄积，经乳酸脱氢酶大量转化为草酸。症状通常较重，约50%的PH1患者在婴儿期或儿童期确诊，婴幼儿期发病进展快、易发展为肾衰竭。
PH2：约占10%，由GRHPR基因突变引起乙醛酸还原酶/羟基丙酮酸还原酶双功能酶缺陷，发病年龄较晚，表现为肾结石、肾钙化及进行性肾损伤，肾外表现较少。
PH3：占5%~10%，由HOGA1基因突变导致4-羟基-2-氧戊二酸醛缩酶缺陷，确切机制尚未完全阐明，症状通常较轻。
继发性高草酸尿症又主要分为以下两类：
肠源性高草酸尿症：生理状态下肠道对草酸盐吸收率仅5%~10%；而在短肠综合征、吸收不良等疾病中，肠腔内钙与脂肪酸结合排出体外，游离草酸被过度吸收，经肾脏排泄增加。
特发性高草酸尿症：长期过量摄入高草酸食物或摄入大剂量维生素C，均会增加尿草酸排泄，诱发特发性高草酸尿症。
临床上何时应想到高草酸尿症？从病史看，反复肾结石（尤其儿童期起病）、结石或肾病家族史、尿沉渣见草酸盐结晶、炎症性肠病/慢性腹泻/减重或肠道手术史；肾脏表现方面，肾钙沉着伴GFR下降、不明原因的CKD进展或AKI；全身沉积表现骨痛、难治性骨病、皮肤溃疡、视力下降（视网膜沉积）、心律失常等肾外表现。任何“不明原因”的肾功能下降，合并结石/钙化/结晶证据时，均应将高草酸尿症列入鉴别诊断。
实验室检查指标见表1。
表1 实验室检查项目
影像学：肾结石表现为强回声光团伴后方声影，超声检查可评估大小、位置、数量，无创便捷，适合随访；草酸钙结石含钙量高，腹部X线平片上多表现为高密度影；CT/MRI敏感性特异性最高，可发现超声/KUB难以检测的微小结石，PH患者可见肾实质内钙化灶。
基因检测：基因检测是诊断PH的金标准，早期基因诊断能直接影响治疗决策（如使用维生素B6、靶向药物），避免无效治疗，防止终末期肾病发生。儿童及≤25岁成人结石患者、复发性结石（≥2次）、双侧病变或强阳性家族史者应优先检测。
1.增加液体摄入（充分水化）：成人每日液体摄入3.5~4L，目标尿量>2.5 L/24小时；儿童按体表面积计算，每日2~3L/m²；婴儿可通过胃造口术保证摄入。
2.饮食干预：严格限制高尿酸食物（表2），每日草酸摄入<50 mg；每餐适量钙摄入（250~300mg）；每日钠摄入＜100 mmol（食盐＜5~6 g/d）；低脂饮食；避免大剂量维生素C（＞1000 mg/d）。肠源性患者严格低脂+餐中钙，伴脂肪泻者可加考来烯胺4~16g/d。
表2 食物草酸含量表
3.药物治疗：
枸橼酸可碱化尿液、抑制结晶。枸橼酸钾成人剂量为3.25~9.75 g/d，分2~3次服用，儿童剂量为0.10~0.15 g/（kg·d），分次服用。尿pH目标为6.5~7.2，需注意CKD 4~5期可换用枸橼酸钠。
维生素B6（吡哆醇）可用于PH1，起始剂量5 mg/（kg·d），根据24 h尿草酸逐步滴定，最大20 mg/（kg·d）。治疗后2~4周复测24 h尿草酸，下降＞30%定义为有效，有效者长期维持。
4.透析：PH患者eGFR<30ml/（min·1.73m²）时，即使无尿毒症症状也建议早期透析。高强度高通量血液透析优于腹膜透析，每周6次、每次4.5小时可清除约24 mmol草酸/周。目标维持血浆草酸水平于50~70μmol/L，若>80μmol/L提示透析不足，需强化方案。
5.移植：各类型高草酸尿症移植方案详见表3。
表3 移植方案表
1.基因治疗：
RNA干扰疗法是近年来最重要的突破。鲁马西兰是首个获批治疗PH1的药物，可降低血草酸和结石复发、稳定肾小球滤过率。奈多西兰是目前唯一可同时治疗3种PH的药物，2025年FDA批准扩展患者使用年龄至≥2岁，但对PH2效果有限。
CRISPR/Cas9基因编辑疗法：YOLT-203作为首个进入人体的PH基因编辑疗法， 已获得FDA授予的再生医学先进疗法认定，用于治疗PH1。
2.小分子药物：司替戊醇通过抑制乳酸脱氢酶5减少草酸生成，肾功能良好的PH1患者用药后尿草酸显著降低；首款口服肝靶向抑制乳酸脱氢酶抑制剂CHK-336处于早期临床，人体安全性与疗效待验证。
3.微生态与肠道靶向：以草酸为唯一碳源的产甲酸草酸杆菌制剂研究证实，基线草酸降解基因丰度可预测益生菌应答，目前仍在探索阶段。
评论
推荐内容
