睡眠障碍在帕金森病（PD）患者中的患病率高达60%～90%，从前驱期至临床中晚期均可出现，贯穿疾病的全病程。快速眼动期睡眠行为异常（RBD）可在前驱期就出现，随着病程进展，失眠、白天过度嗜睡（EDS）、不宁腿综合征（RLS）/周期性肢体运动障碍（PLMD）及睡眠相关的呼吸障碍等都可能出现。睡眠障碍显著影响患者生活质量，并加重运动与非运动症状。山东第一医科大学第一附属医院神经内科李秀华教授依据PD睡眠-觉醒神经解剖、神经递质、α-突触核蛋白（α-Syn）沉积及昼夜节律等机制，分型阐述各型睡眠障碍的机制与治疗，为临床识别和个体化管理提供参考。

分型与共同机制

PD睡眠障碍可分为失眠、异态睡眠如RBD、RLS和PLMD、EDS和睡眠发作、SBD及睡眠周期节律改变。其共同机制涉及睡眠相关结构变性：上行网状激活系统、中缝核、蓝斑核、丘脑网状核、下丘脑、额叶底部及眶部皮质等；脑内神经递质改变：DA、ACh、5-HT、GABA、NE、Orexin等；α-Syn沉积于睡眠调节相关脑区；DA系统受损影响觉醒；视网膜视黑质细胞变性、DA无长突细胞减少及其与视黑质细胞突触减少；类淋巴系统清除能力下降。睡眠-觉醒调节涉及基底节、丘脑、松果体、视交叉上核、下丘脑及脑干核团等结构，上述结构损害是PD各型睡眠障碍的共同基础。

失眠

PD患者失眠的患病率为27%～80%，常见临床表现包括持续存在的睡眠启动、维持、巩固障碍，患者对睡眠时间和/或质量不满足，并影响日间社会功能。

1.诊断要点

入睡困难（入睡时间＞30 min）；睡眠维持困难（整夜觉醒次数≥2次，每次觉醒时间＞5 min，或总觉醒时间＞30 min）；早醒；睡眠质量下降；总睡眠时间减少（＜6.5 h）；日间功能障碍。

2.发病机制

帕金森病失眠的机制与夜间PD症状、异动症、药物不良反应相关，也与α-Syn沉积在脑干和下丘脑睡眠-觉醒中枢及丘脑皮质通路的神经元有关，NE、5-HT、DA减少，影响睡眠/觉醒机制导致睡眠中断。黑质、腹侧被盖区、蓝斑等睡眠调节脑区病变可导致睡眠-觉醒周期紊乱。

3.治疗方法

（1）PD治疗方案

①与夜间PD症状相关者，可加复方左旋多巴缓释片、长效DR激动剂（罗替高汀透皮贴剂、普拉克索缓释片、罗匹尼罗缓释片）、MAO-B抑制剂（雷沙吉兰、沙非胺）或COMT抑制剂；

②与异动症相关者，将睡前抗PD药物减量。

（2）药物服用时间调整：司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4点前服用。

（3）失眠治疗方案

可选择右佐匹克隆、褪黑素及短效镇静催眠药物。非药物干预手段包含失眠认知行为治疗（CBT-I）、运动锻炼、强光治疗、重复经颅磁刺激等。对苏沃雷生、莱博雷生、达利雷生等双重食欲素受体拮抗剂的临床疗效需要开展进一步的研究。

异态睡眠：快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）

RBD临床表现以生动梦境为特征，并伴随正常随意肌张力弛缓的丧失，导致REM期发生复杂运动行为。表现为生动、令人恐惧的梦境，伴暴力、非刻板复杂运动，可致自伤或床伴伤害。其患病率为22.2%～60%，中国人群患病率约23.6%。

1.发病机制

脑干存在REM睡眠开-关结构调控睡眠周期：开区有蓝斑核前部、背外侧核下部（SLD）、视交叉前腹外侧核延伸部、蓝斑、背侧被盖核（LDTN）、脑桥脚核（PPN）及中缝核等结构；关区为腹外侧导水管周围灰质、桥脑被盖外侧部等结构。正常REM期延髓网状巨细胞核通过丘脑到达脊髓腹外侧网状结构，抑制脊髓前角细胞，使骨骼肌失张力。桥脑脚核和背外侧被盖核内Ach细胞、中脑导水管周围灰质GABA细胞、红核Glu细胞、蓝斑NE细胞、中缝中核5-HT细胞等也参与调节REM睡眠。RBD患者脑干ＲEM期睡眠的开、关结构受损，脑桥背外侧核下部（SLD）和延髓腹内侧网状结构（VMM）组成的脑干回路受损。REM期异常运动行为是由前额叶运动皮质发起，脑干损伤中断了介导肌张力丧失的桥髓通路，从而产生暴力的行为。

2.诊断

睡眠中反复发作的睡眠相关异常发声和/或复杂运动行为，生动梦境；RBD睡眠行为异常筛查问卷（RBDSQ）；带有肌电图描记的视频多导睡眠记录分析示REM期肌肉失弛缓。

3.治疗

（1）采取必要安全防护措施；

（2）药物治疗：首选褪黑素，睡前服用3～12 mg；氯硝西泮睡前0.25～1 mg，注意该药物增加跌倒风险；褪黑素受体激动剂可尝试用于治疗，如雷美替胺、阿戈美拉汀。

睡眠相关运动障碍

1.不宁腿综合征（RLS）

临床表现为强烈活动下肢的欲望；感觉症状为自发的、难以忍受的异常感觉、疼痛；运动症状为渴望移动腿而减轻腿部不愉快感觉；静息下出现或恶化，运动可缓解或减轻；夜晚较白天重。其患病率为11%～14%。

（1）发病机制

DA能系统功能障碍，黑质DA能神经元退变，导致纹状体、中脑皮质系统DA水平下降；铁缺乏/代谢异常，Fe²⁺为DA合成限速酶酪氨酸羟化酶（TH）的辅酶；下丘脑A11区是间脑-脊髓通路起始部位，该区病变造成脊髓DA突触后受体去神经超敏，DA能药物持续刺激可升高RLS发生风险；中枢D2R表达下调，多巴胺信号传导减弱；外周血流灌注不足引发局部缺氧，诱发腿部活动冲动，出现感觉-运动神经功能异常。

（2）治疗

睡前2 h内使用DAR激动剂普拉克索、罗匹尼罗或罗替戈汀等药物；加巴喷丁、普瑞巴林；氯硝西泮；补充铁剂等药物治疗。

2.周期性肢体运动障碍（PLMD）

临床表现为睡眠中出现周期性、发作性、刻板性肢体运动，以下肢多见；腿部刻板、重复的屈曲动作，表现为拇趾背屈，伴有踝、膝、髋关节部分弯曲。其患病率高达30%。

（1）发病机制

与中枢DA能损害有关，纹状体DAT结合减少，黑质纹状体DA能细胞退行性变；脑内铁缺乏，黑质和壳核区铁浓度降低。

（2）治疗：推荐在睡前应用DAR激动剂，如普拉克索、罗匹尼罗等药物。

觉醒障碍

1.白天过度嗜睡（EDS）

临床表现为白天难以维持清醒觉醒状态，导致无意识的睡眠发作或困倦状态。其患病率为21%～76%，中国人群患病率为13.2%～46.9%。

（1）发病机制

参与睡眠觉醒调控的下丘脑、皮层和多个脑干神经核团功能减低，破坏生物节律；维持觉醒的脑干网状上行激活系统及NE能的蓝斑核、NE能的迷走神经背核、5-HT能的背侧缝核、组胺能的结节乳头核以及DA能相关的核团等结构受损后出现嗜睡；PD患者外侧下丘脑食欲素神经元丢失。DA能药物（左旋多巴和DAR激动剂）的使用；抗抑郁药、抗精神病药、苯二氮䓬类药物的使用及夜间睡眠差也可诱发EDS。EDS存在AAS损伤、食欲素神经元变性、多巴胺功能异常，累及多条神经调控通路。

（2）诊断工具：Epworth睡眠量表（ESS）、多次睡眠潜伏期试验（MSLT）和觉醒维持试验（MWT）。

（3）治疗

将DR激动剂或左旋多巴减量，换用另一种DR激动剂；用左旋多巴缓释片替代常释剂；司来吉兰；莫达非尼（中枢兴奋药）作用于下丘脑睡眠-觉醒系统，可提高结节乳头核（TMN）促醒神经活动，减少腹外侧视前区（VLPO）促进睡眠的神经活动；光照疗法；避免开车及操作机器等。

 2.睡眠发作

临床表现为清醒期突然发生短暂性睡眠，表现为无先兆、发作性、不可抗拒的睡眠，一般持续数秒钟。其患病率为1%～20%。

（1）发病机制

危险因素包括EDS病史、DA能药物（DAR激动剂＞左旋多巴）使用、病程长、高龄及男性。

（2）治疗

减少多巴胺受体激动剂用量或停用；避免开车及操作机器等。

睡眠相关呼吸障碍（SBD）

SBD包括阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停、睡眠相关肺换气不足、睡眠相关低氧血症，可根据临床表现分为阻塞性、中枢性和混合性。其中，OSA最常见，患病率20%～69%。

1.发病机制

病变累及脑干可损害呼吸中枢；OSA与上气道阻塞、膈肌及自主神经异常相关。PD致上气道肌肉锥体外系功能异常（如不自主运动、肌张力高、运动失协调等），咽部塌陷引发OSA。气道阻塞诱发低氧、氧化应激、频繁觉醒，损害认知。

2.诊断：多导睡眠监测是金标准。

3.治疗

持续气道正压通气（CPAP）最有效；氧疗；悬雍垂腭咽成形术、下颌前伸矫治器；左旋多巴对上气道梗阻可能有效。

睡眠周期节律改变

临床常表现为睡眠正常的生理节律紊乱。

1.发病机制

昼夜节律由下丘脑视交叉上核（SCN）、授时因子及传导通路调控，褪黑素为重要介质，光信号经视网膜下丘脑束调控SCN-松果体轴。PD存在光照暴露不足、视网膜DA能细胞退变，褪黑素水平下降、Bmal1时钟基因异常，光敏视网膜节细胞受损。

2.治疗：可应用定时光疗、运动疗法、褪黑素治疗。

总结

PD的睡眠障碍患病率高、异质性强，机制涉及睡眠-觉醒神经解剖破坏、递质失衡、α-Syn沉积、DA能系统及昼夜节律系统损害。临床应注意识别不同的睡眠障碍类型：失眠、RBD、RLS/PLMD、EDS/睡眠发作、SBD及节律障碍。治疗需在优化抗PD药物的基础上，根据不同类型制定相应的治疗方案。