慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）常因空气污染等因素反复发生。PM2.5是重要诱因，但临床缺少有效干预。一项发表于Biomedicine & Pharmacotherapy的研究发现，天然化合物瑞香素可抑制NLRP3炎症小体，减少细胞焦亡，从而减轻PM2.5与香烟烟雾（CS）诱导的小鼠气道炎症。

研究背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要由吸烟引起，AECOPD与感染和可吸入空气污染物有关。PM2.5是空气污染主要成分，与AECOPD、哮喘等慢性呼吸道疾病相关。NLRP3炎症小体由NLRP3、ASC和caspase-1组成，激活后促使IL-1β和IL-18成熟释放，并介导细胞焦亡。已有研究显示，PM2.5可激活NLRP3，参与肺纤维化、阿尔茨海默病等。瑞香素临床用于闭塞性血栓和冠心病，既往研究提示其抗炎、抗氧化，并能保护急性肝损伤和肾损伤。它能否干预PM2.5联合香烟烟雾诱导的AECOPD尚不清楚。该研究围绕NLRP3/GSDMD通路评估瑞香素的作用。

研究方法

体外使用人支气管上皮BEAS-2B细胞，分别给予PM2.5、香烟烟雾提取物（CSE）、PM2.5+CSE，并用si-NLRP3、MCC950、瑞香素或地塞米松处理。检测细胞存活、乳酸脱氢酶释放、Hoechst/PI染色、caspase-1活性、IL-1β、IL-18和NLRP3、ASC、GSDMD等蛋白。体内用BALB/c小鼠，经脂多糖和香烟烟雾暴露4周建立COPD，第21天起连续7天鼻滴PM2.5建立AECOPD，同时腹腔给予瑞香素、地塞米松或MCC950。检查BALF炎症细胞、细胞因子、肺组织病理、TUNEL、免疫组化和Western blot。

研究结果

1.NLRP3是PM2.5-CS加重损伤的关键环节

BEAS-2B细胞暴露于PM2.5后，NLRP3、caspase-1、ASC、IL-1β、GSDMD表达升高，细胞存活下降、LDH释放增加。PM2.5+CSE比单独PM2.5或CSE造成更明显的细胞死亡、caspase-1活性和IL-1β、IL-18释放。小鼠中，PM2.5-CS组BALF炎症细胞、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18升高，肺组织肺泡壁增厚、中性粒细胞浸润，NLRP3和焦亡蛋白表达增加。用si-NLRP3或MCC950阻断NLRP3后，上述细胞损伤和肺损伤减轻。这说明NLRP3是PM2.5-CS加重AECOPD的关键环节，也为瑞香素作用提供了靶点。

2.瑞香素抑制NLRP3炎症小体和焦亡

在尼日利亚菌素诱导的BEAS-2B细胞中，瑞香素剂量依赖地降低NLRP3、ASC、p20-caspase-1、p30-GSDMD和p17-IL-1β，效果与NLRP3 siRNA、MCC950相近。瑞香素还改善PM2.5+CSE引起的细胞毒性。结果提示，瑞香素能阻断NLRP3激活，减少焦亡。

3.瑞香素缓解PM2.5-CS小鼠炎症和组织损伤

瑞香素高剂量减少BALF巨噬细胞、中性粒细胞以及TNF-α、IL-6。H&E和PAS显示，瑞香素减轻肺泡壁增厚、中性粒细胞浸润、杯状细胞增生和黏液分泌。这些病理改善说明瑞香素对PM2.5-CS诱导的气道炎症有整体保护作用。

4.瑞香素抑制PM2.5诱导的NLRP3活性

瑞香素降低肺组织NLRP3、ASC、p20-caspase-1、p17-IL-1β、iNOS、HMGB1、p-p65、p-IκB。免疫组化显示，NLRP3和caspase-1表达下降。这证实瑞香素在体内通过抑制NLRP3及相关炎症信号发挥作用。

5.瑞香素抑制PM2.5诱导的焦亡

瑞香素组BALF IL-1β、IL-18降低，TUNEL阳性细胞减少，p30-GSDMD表达下降。说明瑞香素能减少焦亡，从而减轻PM2.5-CS引起的肺损伤。

该研究显示，PM2.5与香烟烟雾联合可过度激活NLRP3炎症小体并引发细胞焦亡，加重AECOPD。瑞香素通过抑制这一通路减轻气道炎症和组织损伤，为COPD和AECOPD干预提供了候选方向。

参考文献

FAN XY, GAO Y, HUA C, et al. Daphnetin ameliorates PM2.5-induced airway inflammation by inhibiting NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis in CS-exposed mice[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 165: 115047.