肝部分切除术是肝脏良性及局限性恶性肿瘤的首选治疗方案，但手术操作、失血、输血、血流动力学波动，以及焦虑、禁食、创伤、术后疼痛等围术期应激因素，均可损害肝功能，甚至导致肝功能不全或肝衰竭，降低患者远期生存率。因此，围术期肝脏保护措施十分重要。

目前，临床常用缺血预处理、麻醉药物预处理等措施减轻术中肝损伤。但缺血预处理效果有限，现有证据不足以支持其减轻术中肝损伤常规临床应用，右美托咪定等药物预处理减轻术中肝损伤证据也不完全一致。因此，临床亟须安全、无创、有效、临床可操作强的围术期肝保护策略。

经皮耳迷走神经刺激（taVNS）是一种无创神经调控技术，通过刺激迷走神经耳支发挥器官功能调控、胆碱能抗炎等作用。基础研究提示，taVNS具有肝保护潜力，但它能否真正减轻肝脏手术术后肝损伤，一直缺乏高质量临床证据。

近日，徐州医科大学曹君利/湖州市中心医院麻醉科刘鹤临床研究团队，在Nature Communications发表了一项Ⅱ期临床随机试验，旨在探究taVNS对全麻下行肝部分切除术患者的肝脏保护效果。

共同第一作者：汪媛媛、陶明姝、孙正秀、林永傲、刘金陵、熊兴宇
通讯作者：曹君利教授（徐州医科大学）、刘鹤主任医师/副教授（湖州市中心医院）

该研究是一项单中心、前瞻性、双盲、随机Ⅱ期临床试验，纳入2024—2025年间行全身麻醉下肝部分切除术的成年患者共140例，按1:1随机分为有效taVNS组与假刺激组。

图1 研究流程图

干预流程

有效taVNS组在四个时间点干预

•术中首次肝门阻断开始；

•麻醉恢复室拔管后；

•术后第1天早晨6:00~7:00；

•术后第2天早晨6:00~7:00。

每次60 min，电极贴于左耳耳甲艇，参数为20 Hz、200 μs脉宽。在手术前一天评估刺激强度，强度从0开始逐步上调至患者表述刺激部位疼痛不适，刺激强度回调至最大可耐受水平。

假刺激组 同样开机调试，在相同时间点相同位置给予30 s刺激至轻微刺痛后关闭设备。

麻醉方案

常规全麻诱导、维持和术后镇痛方案。

结局指标

主要结局：术后第2天血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。

次要结局：术后第5天ALT、血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肝肾功能指标、炎症因子、恢复质量、疼痛、疲劳、焦虑、胃肠功能及不良事件等。

筛选阶段80例患者拒绝入组，112例患者被排除（其中左耳听力受损3例、ASA Ⅳ级5例、植入心脏起搏器5例、NYHA＞Ⅱ级22例、既往肝切除手术史77例），最终140例患者完成试验干预、数据随访和统计分析。

1.主要结局：ALT显著降低

完成4次干预后，术后第2天有效taVNS组ALT显著低于假刺激组（中位数：144.5 U/L vs. 224.0 U/L，P=0.002）；AST也显著下降。但术后第5天，两组ALT、AST差异不再显著，提示taVNS的保护作用可能集中在术后早期。

2.炎症反应减轻，中重度肝损伤减少

有效taVNS组在术后第2天和术后第5天的IL-6、TNF-α水平显著降低；术后第2天时CRP也显著降低；中重度肝损伤的患者更少。（37.1% vs. 57.1%，P=0.018）

3.术后恢复质量改善，胃肠功能恢复更快

有效taVNS组在术后第1天第3次干预后、术后第2天、第5天及术后第30天的QoR-15评分显著更高；术后第1天第3次干预后、第2天、第5天的疼痛、疲劳、焦虑评分显著更低。

胃肠功能恢复也更快：

•首次排气时间：44.1 h vs. 51.3 h，P＜0.001；

•首次排便时间：67.4 h vs. 77.0 h，P=0.003；

•首次经口进食时间：30.1 h vs. 36.4 h，P＜0.001；

•术后胃肠道梗阻/功能障碍发生率：27.1% vs. 52.9%，P=0.007。

4.安全性良好

关于不良事件，患者报告了刺激部位短暂的、可耐受的皮肤刺痛感。有效taVNS组皮肤刺痛的发生率高于假刺激组[70例中7例（10.0%） vs. 70例中1例（1.4%），P=0.07]，差异无统计学意义。两组均未报告严重不良事件。

5.探索性分析

中介分析提示，taVNS可能通过降低TNF-α、IL-6等炎症因子，部分介导ALT下降。两组在ALB、ChE、TBIL、DBIL、TBA、ALP、GGT等指标上无显著差异，提示taVNS的作用可能主要集中在减轻肝细胞损伤，而对肝脏合成、排泄功能影响有限。

表1 两组参与者的基线特征

数据以均值±标准差、中位数（下四分位数-上四分位数）或数量（%）表示。分类变量组间比较采用双侧卡方检验或Fisher精确检验；正态分布连续变量采用双侧独立样本t检验；非正态分布采用Mann-Whitney U检验。每组各时间点均基于70例受试者进行分析。双侧P＜0.05判定为差异具有统计学意义。taVNS：经皮耳迷走神经刺激；BMI：身体质量指数；ASA：美国麻醉医师协会体格分级；FRAIL：衰弱筛查量表；巴塞罗那肝癌分期仅适用于肝细胞癌患者

表2 两组术中及术后临床资料

表3 两组其余肝肾功能结局指标对比

数据表示为均值±标准差、中位数（下四分位数-上四分位数）。正态分布连续变量组间比较采用独立样本t检验；非正态分布采用Mann-Whitney U检验。每组各时间点均基于70例受试者分析。双侧P＜0.05判定差异统计学显著。taVNS经皮耳迷走神经刺激；T0术前1天；T4术后第2天第4次taVNS干预后；T6术后第5天

既往研究已阐明，肝损伤的过程分为两个连续阶段。第一阶段（再灌注后2~6 h），肝细胞水肿诱导肝窦充血，破裂的红细胞积聚在中央静脉和肝窦间隙，导致微循环功能障碍。同时，活化的Kupffer细胞通过诱导氧化应激反应促进肝细胞坏死和凋亡。第二阶段（再灌注后6~48 h）以炎症细胞浸润、肝窦充血和中性粒细胞黏附导致的血流阻塞为特征，随后炎症细胞外渗进入肝实质，进一步加重组织损伤。基于以上研究结果，研究人员在术中及术后期间（至术后第二天）进行taVNS干预，以抑制炎症反应并减轻肝损伤。本试验结果进一步验证了该干预策略的有效性。

1.单中心临床试验，研究人群代表性有限，可能影响结果的普遍性和外部效度。

2.肝肾功能和炎症标志物仅于术后第2天和第5天检测，难以完整反映动态变化。

3.尽管检测了关键炎症因子，但未同步评估迷走神经功能直接指标（如血清乙酰胆碱、HRV），机制阐释仍不充分。

4.taVNS刺激参数基于既往研究设定，未进行个体化量效优化。

5.假刺激方案不能完全排除个体感知差异带来的安慰剂效应。

6.研究证实，单次诱导剂量0.3 mg/kg依托咪酯在Child-Pugh A/B级肝硬化患者中安全可行，但未纳入Child-Pugh C级失代偿期患者。此类患者多器官功能障碍、药效敏感、循环储备低，可能需减量。结论不宜外推至晚期肝硬化，相关应用应个体化评估并密切监测。

本研究发现四次60分钟的taVNS治疗可减轻肝部分切除术患者早期肝损伤，降低术后炎症因子水平，改善术后恢复质量和胃肠功能，且安全性良好。该策略为肝部分切除术后肝损伤提供了一种无创干预新思路，但目前仍处于临床研究阶段，尚不能作为常规推荐，仍需更大规模、多中心、多时间点研究进一步验证。

临床启示：对于肝部分切除术患者，taVNS可能作为辅助干预策略，但需注意耳部皮肤反应；Child-Pugh C级患者未纳入研究，结论不宜外推；具体刺激参数和适用人群仍需进一步优化。