GW-ICC/AHS.26丨联合论坛：心力衰竭治疗前沿，从分子靶点到心脏再生
心力衰竭治疗前沿，从分子靶点到心脏再生
在第37届长城心脏病学大会暨亚洲心脏大会2026期间，由美国心脏协会（AHA）基础心血管科学理事会（BCVS）与长城会联合举办的“心力衰竭治疗前沿：从分子靶点到心脏再生”专题论坛于2026年10月12日在线上召开。论坛由杜克大学的沃尔特·科克（Walter J. Coch）教授、西达赛奈医学中心的戴维·莱弗（David J. Lefer）教授与武汉大学人民医院的折志刚教授共同主持。四位海内外权威专家系统展现了心衰治疗从传统药物向精准靶向、基因干预与再生医学拓展的多元路径。
杜克大学的沃尔特·科克（Walter J. koch）教授团队三十余年聚焦G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）在心衰中的作用。心脏发生损伤后GRK2表达升高，会造成β肾上腺素能受体脱敏，削弱心肌收缩能力。团队研究表明，抗抑郁药帕罗西汀能够抑制GRK2，但它对GRK2亲和力不足，并不适合用于人体心衰治疗。研究人员基于帕罗西汀骨架改造得到新型小分子抑制剂O8，具备口服活性，在小鼠心梗、压力负荷诱导心衰模型中表现出剂量依赖性的心功能改善效果，小型猪急性实验也证实该药物能够恢复β受体应答，改善心肌收缩。除小分子药物外，团队还挖掘转录后调控通路，证实微小RNA-181a（miR181a）可以靶向抑制GRK2的mRNA与蛋白表达。细胞实验显示miR181a能够修复β受体信号、抑制心肌肥厚、提高心肌细胞缺氧耐受。利用腺相关病毒血清型9（AAV9）载体在小鼠心脏过表达miR181a后，动物GRK2水平下降，左室射血分数提升，心室病理重构得到缓解。该研究证明GRK2是心衰极具价值的靶点，小分子抑制与微小RNA调控均具备治疗潜力。
西达赛奈医学中心的戴维·莱弗（David J. Lefer）教授报告胰高血糖素样肽-1（GLP1）受体激动剂在射血分数保留的心衰（HFpEF）中的临床前研究。HFpEF受衰老、肥胖、高血压驱动，心肌肥厚纤维化、舒张功能受损，5年死亡率超50%，目前缺少能够降低死亡率的特效药。GLP1受体激动剂原本用于糖尿病和肥胖，为区分减重带来的间接效果，团队采用不引起体重下降的低剂量开展动物实验。在自发性糖尿病伴高血压（ZSF1）肥胖大鼠模型中，药物改善动物血糖、舒张功能与运动耐量，减轻心肌、肝脏脂质堆积，改善血管舒张功能。在高血压高脂诱导的猪HFpEF模型中，同样不改变体重，药物可减轻左室肥厚，降低心室充盈压力，显著减少心肌以及血管周围纤维化，缓解冠脉早期血管病变。GLP1受体在心肌、内皮、免疫细胞均有表达，其获益并非单一机制。除了直接作用于心脏和肝脏，团队推测药物可以调控循环免疫细胞活化，减轻多器官纤维化损伤。后续将进一步解析脂质组、线粒体代谢变化，探索该类药物用于HFpEF预防和治疗的价值。
犹他大学洪婷婷教授介绍了基于心脏桥接整合因子1（CB1）的AAV基因治疗心衰研究。CB1蛋白构建心肌横管（TT）膜上关键微结构域，负责锚定L型钙通道、兰尼碱（RyR）受体等关键蛋白，维持心肌兴奋收缩耦联与胰岛素敏感性。几乎所有获得性心衰患者心肌CB1表达下调约50%，造成TT管结构破碎，钙通道定位紊乱，CB1表达水平与心脏功能直接相关。团队使用AAV9载体递送CB1开展基因治疗，在小鼠压力负荷心衰、糖尿病HFpEF模型中，可以修复TT管微域，恢复钙处理蛋白定位，改善心脏收缩舒张功能，优化糖尿病心肌糖代谢。在小型猪快速起搏诱导的非缺血心衰模型中，即便持续施加心脏应激，AAVCB1治疗组动物全部存活6个月，射血分数回升，逆转心脏扩张重构。目前临床级病毒制剂TLT101已完成临床前毒理，预计2026—2027年开启Ⅰ期临床，首要适应症为慢性射血分数降低心衰。同时团队也在研发新型AAV衣壳、囊泡递送系统，解决AAV中和抗体带来的应用局限。
密歇根大学的王忠教授围绕心脏直接重编程开展表观遗传学研究，目标是将心脏成纤维细胞转化为心肌细胞，实现心脏损伤修复。传统重编程策略依赖外源转录因子导入，该团队聚焦蛋白翻译后修饰，提出1433磷酸化编码调控机制。转录因子上1433结合基序的磷酸化状态决定蛋白相互作用，蛋白激酶Bα（Akt1）作为磷酸化“写入器”，蛋白磷酸酶2A（PP2A）作为去磷酸化“擦除器”。激活Akt同时抑制PP2A，能够极大提升重编程效率，甚至可以省略部分外源转录因子。机制研究表明，低磷酸化条件下HDAC4会在细胞核内形成抑制性凝聚体，捕获重编程相关转录因子，抑制心肌基因表达；当1433位点发生磷酸化，组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）凝聚体发生解体，释放转录因子，促进成纤维细胞向心肌细胞转换。特异性HDAC4抑制剂能够破坏凝聚体，同样促进重编程。该研究揭示表观凝聚体是心脏重编程的重要调控节点，为心脏再生疗法提供全新的分子靶点与干预思路，后续还计划将这套磷酸化调控逻辑拓展到离子通道转运等其他心血管研究方向。
总结
本次报告从GRK2小分子抑制与miR-181a调控、GLP-1受体激动剂治疗HFpEF、cBIN1的AAV基因治疗，到心脏直接重编程的表观遗传机制，系统展现了心衰治疗从传统药物向精准靶向、基因干预与再生医学拓展的多元路径。多项临床前研究已显现出改善心功能、逆转重构的潜力，TLT-101等候选药物更接近临床。未来仍需深化机制解析、推进多学科协作与临床转化，为心衰患者带来更多突破性疗法。
（特别鸣谢：中国医学论坛报社）
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