难治性癫痫始终是临床诊疗的难点。约30%癫痫患者经药物治疗后仍无法实现有效控制，且部分患者不符合外科手术指征，使得药物与手术两大主流治疗手段均存在明显局限。因此，寻找能够针对致痫环路进行精准调控的新策略，具有重要的临床意义。近日，首都医科大学宣武医院赵国光教授团队开展的化学遗传学神经调控治疗难治性癫痫研究成果发表于NEJM。该研究在3例难治性内侧颞叶癫痫伴海马硬化患者中，评估了MRI引导下海马内递送GA002病毒载体联合小剂量口服氯氮平激活的可行性、安全性和初步疗效，为化学遗传学神经调控提供了初步人体概念验证。

化学遗传学神经调控的核心，是通过人工设计的受体和人工设计的小分子配体，实现对特定细胞类型神经元活动的远程调控。本研究所采用的GA002是一种基于CaMKIIα启动子的实验性化学遗传学基因疗法，利用颅内注射的重组腺相关病毒载体，将人工设计的抑制性G蛋白偶联受体递送至癫痫病灶区的目标神经元。小剂量氯氮平可选择性激活经过修饰的hM4D（Gi）受体。该受体是人M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体的突变体，不再对天然配体乙酰胆碱产生反应。氯氮平激活该受体后，可诱导兴奋性神经元膜超极化，从而抑制癫痫活动。

既往临床前研究已证实该疗法具备明确抗癫痫活性，但尚无人体研究数据支持。基于这一背景，赵国光教授团队开展本项研究，旨在探索其在人体中的抗癫痫效应，并系统评估疗效与安全性。

研究纳入3例成年男性难治性内侧颞叶癫痫伴海马硬化患者，年龄28～37岁，癫痫病程10～25年。患者对至少两种抗癫痫药物耐药，且此前未接受过癫痫治疗手术。术前，患者接受癫痫发作症状学评估、MRI、¹⁸F氟脱氧葡萄糖PET以及周期性脑电图（EEG）模式的发作期-发作间期连续谱分析，结果一致将致癫痫区定位于单侧硬化海马。研究主要终点为安全性；次要终点包括癫痫发作频率、EEG显示的癫痫样放电以及PET显示的代谢变化，均由设盲评估人员评估。

手术过程中，在术中MRI监测下，采用对流增强递送技术将GA002递送至目标海马区，浓度为2×10¹²个载体基因组/ml，并与钆基造影剂按1:500体积比混合以便实时监测载体分布。研究设计3条立体定向路径，分别针对海马头、体、尾部位。3例患者计划覆盖体积分别为2.42、2.10和2.36 cm³，GA002输注量分别为0.80、0.92和0.64 ml。术中MRI显示分布体积分别为2.30、2.27和2.31 cm³，覆盖率分别为95.04%、108.10%和97.88%，平均输注时间119 min，未出现脑室或蛛网膜下腔反流。

术后2周观察期结束后，在剂量探索期（第3～4周）启动口服氯氮平，剂量为每8 h 12.5 mg，并在疗效评估期（第5～12周）维持剂量，确保给药后2 h，氯氮平平均血浆峰浓度为61.55 ng/ml。术后患者继续服用术前已使用的抗癫痫药物。

1.安全性结果

安全性方面，所有不良事件均为1级或2级。术后影像学检查、实验室检测及脑脊液分析均未发现有临床意义的异常；一例无症状肝酶升高在未采取干预措施的情况下自行消退。研究未观察到粒细胞缺乏症、癫痫发作加重、病毒载体脱落或其他与治疗相关的效应。3例患者的长期安全性随访仍在进行中。

2.疗效结果

（1）癫痫发作频率

与术前2个月基线数据相比，癫痫发作频率平均下降92.6%。患者1每月平均发作次数从4.5次降至0.5次，患者2从4.0次降至0次，患者3从4.5次降至0.5次。

（2）癫痫发作严重程度

第12周时，Liverpool癫痫发作严重程度量表2.0原始评分均下降：患者1从13分降至2分，患者2从9分降至0分，患者3从13分降至9分。

（3）辅助检查结果

视频EEG记录中每小时发作间期癫痫样棘波平均数量亦下降：患者1从27个降至5个，患者2从124个降至69个，患者3从348个降至128个。

FDG-PET显示海马代谢不对称性减轻，患者1不对称指数从15.27%降至2.14%，患者2从28.62%降至13.37%，患者3从22.32%降至6.26%。

生活质量评分整体改善，蒙特利尔认知评估量表和简易精神状态检查量表评估未显示有临床意义的认知功能下降。

3.长期随访结果

长期随访中，患者1随访12个月，患者2和3各随访8个月，疗效持续。患者1和患者2未出现癫痫发作；患者3在非计划的氯氮平中断用药期间出现两次突破性癫痫发作，恢复用药后癫痫迅速重新得到控制，随访期间未再出现癫痫发作。这一现象也从侧面提示，该化学遗传学“开关”具有药物可控性。

研究发现了MRI引导下向海马内递送GA002病毒载体联合小剂量口服氯氮平激活的初步可行性和安全性证据。3例患者的随访结果显示，该策略在难治性癫痫患者中具有初步抗癫痫效果，且未观察到严重安全性信号。研究为耐药性癫痫患者的化学遗传学神经调控疗法提供了初步人体概念验证。未来仍需更大规模研究，以进一步明确其适用人群、长期获益与风险。